Estructura cristalina del complejo trombina-hirudina: un modo novedoso de inhibición de serina proteasas

Thrombin is a serine protease that plays a central role in blood coagulation. It is inhibited by hirudin, a polypeptide of 65 amino acids, through the formation of a tight, noncovalent complex. Tetragonal crystals of the complex formed between human alpha-thrombin and recombinant hirudin (variant 1) have been grown and the crystal structure of this complex has been determined to a resolution of 2.95 A. This structure shows that hirudin inhibits thrombin by a previously unobserved mechanism. In contrast to other inhibitors of serine proteases, the specificity of hirudin is not due to interaction with the primary specificity pocket of thrombin, but rather through binding at sites both close to and distant from the active site. The carboxyl tail of hirudin (residues 48-65) wraps around thrombin along the putative fibrinogen secondary binding site. This long groove extends from the active site cleft and is flanked by the thrombin loops 35-39 and 70-80. Hirudin makes a number of ionic and hydrophobic interactions with thrombin in this area. Furthermore hirudin binds with its N-terminal three residues Val, Val, Tyr to the thrombin active site cleft. Val1 occupies the position P2 and Tyr3 approximately the position P3 of the synthetic inhibitor D-Phe-Pro-ArgCH2Cl. Thus the hirudin polypeptide chain runs in a direction opposite to that expected for fibrinogen and that observed for the substrate-like inhibitor D-Phe-Pro-ArgCH2Cl.

Resumen tomado de PubMed (NCBI) para el registro citado, en el idioma original. La versión de referencia es la de la publicación original.

El resumen se deja sin traducir para conservar la redacción original de los autores.

Se determinó la estructura cristalina del complejo de alfa-trombina humana con hirudina recombinante (variante 1) a 2,95 Å. Este polipéptido de 65 aminoácidos inhibe la trombina por un mecanismo inédito: su especificidad no se debe a la bolsa de especificidad primaria, sino a uniones próximas y lejanas al centro activo. Su cola carboxilo-terminal (residuos 48–65) abraza la trombina por la supuesta zona de unión secundaria del fibrinógeno, mientras sus residuos N-terminales Val, Val y Tyr ocupan la hendidura catalítica.

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