Modulación alostérica de la trombina reexaminada: un estudio de dinámica molecular

The regulatory properties of thrombin are derived predominantly from its capacity to produce different functional conformations. Functional studies have revealed that two antagonistic thrombin conformations exist in equilibrium: the fast (procoagulant) and slow (anticoagulant) forms. The mechanisms whereby thrombin activity is regulated by the binding of different effectors remain among the most enigmatic and controversial subjects in the field of protein function. In order to obtain more detailed information on the dynamic events originating from the interaction with the Na(+) effector and ligand binding at the active site and anion binding exosite 1 (ABE1), we carried out molecular dynamics simulations of thrombin in different bound states. The results indicated that Na(+) release results in a more closed conformation of thrombin, which can be compared to the slow form. The conformational changes induced by displacement of the sodium ion from the Na-binding site include: (1) distortion of the 220- and 186-loops that constitute the Na-binding site; (2) folding back of the Trp148 loop towards the body of the protein, (3) a 180 degrees rotation of the Asp189 side-chain, and (4) projection of the Trp60D loop toward the solvent accompanied by the rearrangement of the Trp215 side chain toward the 95-100 loop. Our findings correlate well with the known structural and recognition properties of the slow and fast forms of thrombin, and are in accordance with the hypothesis that there is communication between the diverse functional domains of thrombin. The theoretical models generated from our MD simulations complement and advance the structural information currently available, leading to a more detailed understanding of thrombin structure and function.

Resumen tomado de PubMed (NCBI) para el registro citado, en el idioma original. La versión de referencia es la de la publicación original.

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Se realizaron simulaciones de dinámica molecular de la trombina en diferentes estados de unión. La liberación de Na+ produce una conformación más cerrada, similar a la forma lenta, con distorsión de los bucles 220 y 186 (sitio de Na+), repliegue del bucle Trp148, rotación de 180° de Asp189 y proyección del bucle Trp60D al disolvente con reordenamiento de Trp215. Los hallazgos correlacionan con las formas lenta y rápida y respaldan la hipótesis de comunicación entre los dominios funcionales.

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