La complementariedad electrostática de largo alcance gobierna el reconocimiento de sustrato por la quimotripsina C humana, regulador clave de la activación de enzimas digestivas

Human chymotrypsin C (CTRC) is a pancreatic serine protease that regulates activation and degradation of trypsinogens and procarboxypeptidases by targeting specific cleavage sites within their zymogen precursors. In cleaving these regulatory sites, which are characterized by multiple flanking acidic residues, CTRC shows substrate specificity that is distinct from that of other isoforms of chymotrypsin and elastase. Here, we report the first crystal structure of active CTRC, determined at 1.9-Å resolution, revealing the structural basis for binding specificity. The structure shows human CTRC bound to the small protein protease inhibitor eglin c, which binds in a substrate-like manner filling the S6-S5' subsites of the substrate binding cleft. Significant binding affinity derives from burial of preferred hydrophobic residues at the P1, P4, and P2' positions of CTRC, although acidic P2' residues can also be accommodated by formation of an interfacial salt bridge. Acidic residues may also be specifically accommodated in the P6 position. The most unique structural feature of CTRC is a ring of intense positive electrostatic surface potential surrounding the primarily hydrophobic substrate binding site. Our results indicate that long-range electrostatic attraction toward substrates of concentrated negative charge governs substrate discrimination, which explains CTRC selectivity in regulating active digestive enzyme levels.

Resumen tomado de PubMed (NCBI) para el registro citado, en el idioma original. La versión de referencia es la de la publicación original.

El resumen se deja sin traducir para conservar la redacción original de los autores.

Se describe la primera estructura cristalina de la quimotripsina C humana (CTRC) activa, resuelta a 1,9 Å en complejo con eglina C. La afinidad deriva de residuos hidrofóbicos en P1, P4 y P2'; los residuos ácidos en P2' pueden acomodarse mediante un puente salino interfacial, y posiblemente en P6. Su rasgo más singular es un anillo de potencial electrostático positivo; según los autores, la atracción electrostática de largo alcance hacia sustratos de carga negativa concentrada explica la selectividad de CTRC.

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