El dominio A1 del factor de von Willebrand puede sustituir de forma adecuada al dominio A3 en el reclutamiento de plaquetas en flujo hacia el colágeno

BACKGROUND: Binding of von Willebrand factor (VWF) to platelet GPIbalpha and to collagen is attributed to VWF A1 and A3 domains, respectively. OBJECTIVES: Using VWF, VWF lacking A1 (DeltaA1-VWF) or A3 (DeltaA3-VWF) and VWF with defective A3 (H1786A-VWF), in combination with recombinant A1 (residues 1262-1492) or A3 (residues 1671-1878), fused to glutathione-S-transferase (GST-A1 and GST-A3), we have re-investigated the role of A1 in platelet recruitment to surfaces of collagen. METHODS AND RESULTS: In flow, measurable binding of DeltaA3-VWF occurred to horse tendon, but also to human type III collagen. GST-A1 and GST-A3 both competed for binding of DeltaA1-VWF and DeltaA3-VWF to horse tendon collagen fibrils in static conditions and to human collagen III during plasmon surface resonance studies, substantiating overlapping binding sites on both collagens for A1 and A3. Heparin did not affect A3-mediated binding of VWF and DeltaA1-VWF, but inhibited binding to horse tendon collagen of GST-A1 and DeltaA3-VWF. Furthermore, A1-mediated binding to type III collagen of DeltaA3-VWF binding was strongly salt-sensitive. During perfusions at wall shear rate 2500 s(-1) of calcein-labeled platelets in reconstituted blood, DeltaA3-VWF and H1786A-VWF triggered platelet binding to horse tendon collagen comparably and as potently as VWF, and to human type III collagen, only fivefold less potently, DeltaA1-VWF being inactive. Additional flow-controlled interaction studies with DeltaA3-VWF, H1786A-VWF, the collagen-VWF antagonist saratin, heparin and the VWF neutralizing antibody 82D6A3 confirmed that H1786A-VWF binds to collagen exclusively via A1. CONCLUSION: Hence, in shear forces the VWF A1 domain can assume the role of A3 to trigger substantial platelet recruitment to human collagen fibres.

Resumen tomado de PubMed (NCBI) para el registro citado, en el idioma original. La versión de referencia es la de la publicación original.

El resumen se deja sin traducir para conservar la redacción original de los autores.

El estudio investigó con mutantes de VWF y proteínas GST la unión al colágeno y el reclutamiento plaquetario. A 2500 s⁻¹, ΔA3-VWF y H1786A-VWF desencadenaron la unión de plaquetas al colágeno equino tan potentemente como VWF y al colágeno humano tipo III solo cinco veces menos; ΔA1-VWF fue inactivo. GST-A1 y GST-A3 compitieron por sitios solapados; la heparina inhibió la unión mediada por A1, no la de A3. Según los autores, A1 puede sustituir a A3 bajo cizallamiento.

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