New N alpha-guanidinobenzoyl derivatives of hirudin-54-65 containing stabilized carboxyl or phosphoryl groups on the side chain of phenylalanine-63
Research article published in Journal of medicinal chemistry (1994)
Abstract
We report on the synthesis and pharmacological properties of a new series of thrombin inhibitors derived from hirudin carboxyl-terminal fragments. Two (arylphosphono)phenylalanines, p-PO3H2-L-Phe1 and m-PO3H2-L-Tyr, and one (carboxymethyl)phenylalanine, p-CH2COOH-L-Phe, were prepared and incorporated into position 63 of the modified hirudin's C-terminal dodecapeptide using the Fmoc solid-phase synthesis strategy. Substitution by any one of the residues led to very active analogs which doubled the thrombin time at low micromolar concentration (Ctt2) in vitro (1 microM < Ctt2 < 3 microM) and potently increased the activated partial thromboplastin time (APTT) ex vivo. These compounds displayed a higher potency in vitro and a longer duration of action in vivo than both the corresponding sulfated or phosphorylated tyrosine counterparts.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Zusammenfassung
New N alpha-guanidinobenzoyl derivatives of hirudin-54-65 containing stabilized carboxyl or phosphoryl groups on the side chain of phenylalanine-63.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese Studie berichtet über die Synthese und pharmakologischen Eigenschaften einer neuen Serie von Thrombininhibitoren, die aus Carboxy-terminalen Fragmenten von Hirudin abgeleitet sind und einen von drei Resten – p-PO3H2-L-Phe, m-PO3H2-L-Tyr oder p-CH2COOH-L-Phe – an Position 63 des modifizierten Hirudin-C-terminalen Dodecapeptids über Fmoc-Festphasensynthese enthalten. Die resultierenden Analoga verdoppelten die Thrombinzeit bei niedrigen mikromolaren Konzentrationen (1 µM < Ctt2 < 3 µM) in vitro, erhöhten ex vivo potent die aktivierte partielle Thromboplastinzeit und zeigten eine höhere In-vitro-Potenz und längere In-vivo-Dauer als die entsprechenden sulfatierten oder phosphorylierten Tyrosin-Gegenstücke. Da es sich um aus Hirudin abgeleitete Analoga handelt, besteht eine vertretbare – wenn auch indirekte – Verbindung zu aus Blutegeln gewonnenen Antikoagulanzien; jedoch evaluiert das Abstract chemisch synthetisierte Fragmente und nicht natürliche Blutegelsekrete oder lebende Hirudotherapie.
Zitation
New N alpha-guanidinobenzoyl derivatives of hirudin-54-65 containing stabilized carboxyl or phosphoryl groups on the side chain of phenylalanine-63
Thurieau C et al. · Journal of medicinal chemistry, 1994
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Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: May 27, 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026