Conformationally restricted thrombin inhibitors resistant to proteolytic digestion
Research article published in Biochemistry (1992)
Abstract
A new type of thrombin exo-site inhibitor has been designed with enhanced inhibitory potency and increased metabolic stability. With the aid of the model of the structure of the thrombin-hirudin fragment complex [Yue, S.-Y., DiMaio, J., Szewczuk, Z., Purisima, E. O., Ni, F., & Konishi, Y. (1992) Protein Eng. 5, 77-85], cyclic analogs of the hirudin fragment (hirudin55-65) were designed and synthesized. In these analogs, the side chains of appropriately substituted residues, 58 and 61, were joined in order to restrict the conformation of the inhibitor. An analog with an 18-membered lactam ring showed higher antithrombin activity (IC50 = 0.57 microM) than the corresponding analogs with 17- or 16-membered rings and was 2-fold more potent than its linear counterpart. Even 4-fold greater enhancement was obtained when a shorter fragment, hirudin 55-62, was cyclized. This cyclization not only improved the potency but, more importantly, dramatically increased the resistance to proteolytic digestion. Remarkable enhancement of stability to proteolysis was observed for peptide bonds located in the exocyclic linear peptide segments. These results are discussed using molecular modeling.
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Zusammenfassung
Conformationally restricted thrombin inhibitors resistant to proteolytic digestion.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese Studie beschreibt das rationale Design zyklischer Analoga, die vom Hirudin-Fragment (Reste 55–65) abgeleitet sind, um konformationell eingeschränkte Thrombin-Exosite-Inhibitoren mit verbesserter Potenz und proteolytischer Stabilität zu entwickeln. Das wirksamste Analogon, das einen 18-gliedrigen Lactam-Ring enthält, wies einen IC50 von 0,57 µM auf – die doppelte Potenz seines linearen Gegenstücks – und die Zyklisierung verbesserte die Resistenz gegenüber enzymatischem Abbau deutlich, selbst in benachbarten exozyklischen Peptidbindungen. Für das Fachgebiet der ASH ist diese Arbeit als Proof-of-Concept für eine medizinische Chemie relevant, die direkt auf dem Hirudin-Gerüst aufbaut, und sie zeigt, wie der aus dem Blutegel gewonnene Thrombin-Inhibitor als Vorlage für die Entwicklung antithrombotischer Arzneimittel der nächsten Generation dienen kann. Die Studie ist rein präklinisch und biochemisch, ohne Einsatz lebender Blutegel und ohne klinische Daten; die Ergebnisse spiegeln In-vitro-Inhibitions- und Stabilitätsassays wider, wobei die klinische Relevanz spekulativ bleibt.
Zitation
Conformationally restricted thrombin inhibitors resistant to proteolytic digestion
Szewczuk Z et al. · Biochemistry, 1992
Verwandter klinischer Kontext
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Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: May 27, 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026