Conformationally restricted thrombin inhibitors resistant to proteolytic digestion
Research article published in Biochemistry (1992)
Abstract
A new type of thrombin exo-site inhibitor has been designed with enhanced inhibitory potency and increased metabolic stability. With the aid of the model of the structure of the thrombin-hirudin fragment complex [Yue, S.-Y., DiMaio, J., Szewczuk, Z., Purisima, E. O., Ni, F., & Konishi, Y. (1992) Protein Eng. 5, 77-85], cyclic analogs of the hirudin fragment (hirudin55-65) were designed and synthesized. In these analogs, the side chains of appropriately substituted residues, 58 and 61, were joined in order to restrict the conformation of the inhibitor. An analog with an 18-membered lactam ring showed higher antithrombin activity (IC50 = 0.57 microM) than the corresponding analogs with 17- or 16-membered rings and was 2-fold more potent than its linear counterpart. Even 4-fold greater enhancement was obtained when a shorter fragment, hirudin 55-62, was cyclized. This cyclization not only improved the potency but, more importantly, dramatically increased the resistance to proteolytic digestion. Remarkable enhancement of stability to proteolysis was observed for peptide bonds located in the exocyclic linear peptide segments. These results are discussed using molecular modeling.
Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.
Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.
Zusammenfassung
Cyclic analogs of the hirudin 55-65 fragment were designed as thrombin exosite inhibitors; an 18-membered lactam ring doubled antithrombin potency versus its linear form and cyclization markedly increased resistance to proteolytic digestion.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese Studie beschreibt das rationale Design zyklischer Analoga, die vom Hirudin-Fragment (Reste 55–65) abgeleitet sind, um konformationell eingeschränkte Thrombin-Exosite-Inhibitoren mit verbesserter Potenz und proteolytischer Stabilität zu entwickeln. Das wirksamste Analogon, das einen 18-gliedrigen Lactam-Ring enthält, wies einen IC50 von 0,57 µM auf – die doppelte Potenz seines linearen Gegenstücks – und die Zyklisierung verbesserte die Resistenz gegenüber enzymatischem Abbau deutlich, selbst in benachbarten exozyklischen Peptidbindungen. Die Arbeit ist ein Proof-of-Concept für eine medizinische Chemie, die direkt auf dem Hirudin-Gerüst aufbaut, und zeigt, wie der aus dem Blutegel gewonnene Thrombin-Inhibitor als Vorlage für die Entwicklung antithrombotischer Arzneimittel der nächsten Generation dienen kann. Die Studie ist präklinisch und biochemisch, umfasst keine lebenden Blutegel und keine klinischen Daten und berichtet über Ergebnisse von In-vitro-Inhibitions- und Stabilitätsassays.
Verwandte Verbindungen im ASH-Register
Aus dem Blutegel stammende Moleküle und aus Hirudin abgeleitete Arzneimittel, die zum Thema dieser Arbeit gehören, jeweils mit vollständigem Profil im ASH-Verbindungsregister:
Zitation
Literaturangabe (Vancouver-Stil)
Szewczuk Z, Gibbs BF, Yue SY, Purisima EO, Konishi Y. Conformationally restricted thrombin inhibitors resistant to proteolytic digestion. Biochemistry. 1992;31(38):9132-9140. doi:10.1021/bi00153a004. PMID: 1390700
Die bibliografischen Angaben (Autoren, Band, Seiten, DOI) stammen aus dem PubMed-Eintrag.
Verwandter klinischer Kontext
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Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: 27. Mai 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026