Der Gerinnungsfaktor Xa induziert eine von Protease-aktiviertem Rezeptor-1 und Annexin A2 abhängige Zytokinproduktion und Zellproliferation der glatten Atemwegsmuskulatur

During asthma exacerbation, plasma circulating coagulant factor X (FX) enters the inflamed airways and is activated (FXa). FXa may have an important role in asthma, being involved in thrombin activation and an agonist of protease-activated receptor-1 (PAR-1). Extracellular annexin A2 and integrins are also implicated in PAR-1 signaling. In this study, the potential role of PAR-1 in mediating the effects of FXa on human airway smooth muscle (ASM) cell cytokine production and proliferation was investigated. FXa (5-50 nM), but not FX, stimulated increases in ASM IL-6 production and cell number after 24- and 48-hour incubation, respectively (P < 0.05; n = 5). FXa (15 nM) also stimulated increases in the levels of mRNA for cytokines (IL-6), cell cycle-related protein (cyclin D1), and proremodeling proteins (FGF-2, PDGF-B, CTGF, SM22, and PAI-1) after 3-hour incubation (P < 0.05; n = 4). The actions of FXa were insensitive to inhibition by hirudin (1 U/ml), a selective thrombin inhibitor, but were attenuated by SCH79797 (100 nM), a PAR-1 antagonist, or Cpd 22 (1 μM), an inhibitor of integrin-linked kinase. The selective targeting of PAR-1, annexin A2, or β1-integrin by small interfering RNA and/or by functional blocking antibodies also attenuated FXa-evoked responses. In contrast, the targeting of annexin A2 did not inhibit thrombin-stimulated ASM function. In airway biopsies of patients with asthma, FXa and annexin A2 were detected in the ASM bundle by immunohistochemistry. These findings establish FXa as a potentially important asthma mediator, stimulating ASM function through actions requiring PAR-1 and annexin A2 and involving integrin coactivation.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

FXa (5–50 nM, n = 5) steigerte an menschlichen Atemwegsmuskelzellen IL-6-Produktion (24 h) und Zellzahl (48 h; p < 0,05); bei 15 nM (n = 4) erhöhte es die mRNA von IL-6 und Cyclin D1 (p < 0,05). Hirudin hemmte die Wirkungen nicht; SCH79797 und siRNA gegen Annexin A2 oder β1-Integrin schwächten sie ab. In Biopsien von Asthmapatienten wurden FXa und Annexin A2 detektiert. Die Autoren schlussfolgern, dass FXa als potenziell wichtiger Asthmamediator über PAR-1 und Annexin A2 wirken kann.

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