N-terminal requirements of small peptide anticoagulants based on hirudin54-65
Research article published in Journal of medicinal chemistry (1988)
Abstract
C-terminal fragment analogues of the leech anticoagulant peptide hirudin represent a unique class of thrombin inhibitors that blocks thrombin's cleavage of fibrinogen but does not block the catalytic site of thrombin. In this paper, a series of synthetic peptides were prepared by solid-phase methodology to determine the optimal N-terminal and position 56 functionalities for these C-terminal fragment analogues of hirudin. Inhibition of fibrin clot formation by thrombin in vitro was used as a measure of anticoagulant activity. In the minimal C-terminal sequence necessary for anticoagulant activity, hirudin56-64, an L aromatic amino acid is required at position 56. Phe56----Tyr substitution retained potency, whereas p-Cl-Phe56 and phenylglycine56 substitutions resulted in decreased potencies. Removal of the cationic amino functionality from the vicinity of Asp55 results in increased potency (e.g., hirudin54-65, Ac-hirudin55-65) and [desNH2-Asp55]hirudin55-65 has a marked increase in potency over hirudin55-65. [DesNH2-Phe56]hirudin56-65 and related analogues show no detectable anticoagulant activity. The sensitivity of position 56 to modification demonstrates the significance of this residue in the interaction between the C-terminal region of hirudin and thrombin.
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Zusammenfassung
C-terminal fragment analogues of the leech anticoagulant peptide hirudin represent a unique class of thrombin inhibitors that blocks thrombin's cleavage of fibrinogen but does not block the catalytic site of thrombin.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese Studie synthetisierte mittels Festphasen-Peptidsynthese eine Reihe von C-terminalen Fragmentanaloga des Hirudins (Residuen 54–65 sowie trunkierte Varianten) und evaluierte deren antikoagulatorische Aktivität durch in-vitro-Inhibition der Thrombin-vermittelten Fibringerinnselbildung. Zu den wesentlichen Befunden gehörte, dass eine aromatische L-Aminosäure an Position 56 für die Aktivität erforderlich ist, dass die Entfernung der kationischen Aminofunktionalität in der Nähe von Asp55 die Potenz steigert und dass Position 56 hochempfindlich gegenüber Modifikationen ist – was ihre kritische Rolle in der Hirudin–Thrombin-Interaktion belegt. Dieser Artikel ist direkt und zentral relevant für den Bereich der ASH: Er befasst sich mit den Struktur-Wirkungs-Beziehungen des Hirudins, dem charakteristischen antikoagulatorischen Peptid des medizinischen Blutegels, und charakterisiert die minimalen Sequenzanforderungen für dessen antikoagulatorische Funktion. Die wesentliche Einschränkung besteht darin, dass es sich um rein biochemisch-pharmakologische in-vitro-Forschung mit synthetischen Peptiden handelt und nicht um eine Untersuchung an lebenden Blutegeln, zur Blutegeltherapie oder zum vollständigen Blutegelsekretom.
Zitation
N-terminal requirements of small peptide anticoagulants based on hirudin54-65
Owen TJ et al. · Journal of medicinal chemistry, 1988
Verwandter klinischer Kontext
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Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: May 27, 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026