Kryo-EM-Struktur des Gerinnungsfaktors V short

Coagulation factor V (fV) is the precursor of activated fV (fVa), an essential component of the prothrombinase complex required for the rapid activation of prothrombin in the penultimate step of the coagulation cascade. In addition, fV regulates the tissue factor pathway inhibitor α (TFPIα) and protein C pathways that inhibit the coagulation response. A recent cryogenic electron microscopy (cryo-EM) structure of fV has revealed the architecture of its A1-A2-B-A3-C1-C2 assembly but left the mechanism that keeps fV in its inactive state unresolved because of an intrinsic disorder in the B domain. A splice variant of fV, fV short, carries a large deletion of the B domain that produces constitutive fVa-like activity and unmasks epitopes for the binding of TFPIα. The cryo-EM structure of fV short was solved at 3.2 Å resolution and revealed the arrangement of the entire A1-A2-B-A3-C1-C2 assembly. The shorter B domain stretches across the entire width of the protein, making contacts with the A1, A2, and A3 domains but suspended over the C1 and C2 domains. In the portion distal to the splice site, several hydrophobic clusters and acidic residues provide a potential binding site for the basic C-terminal end of TFPIα. In fV, these epitopes may bind intramolecularly to the basic region of the B domain. The cryo-EM structure reported in this study advances our understanding of the mechanism that keeps fV in its inactive state, provides new targets for mutagenesis and facilitates future structural analysis of fV short in complex with TFPIα, protein S, and fXa.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Die Kryo-EM-Struktur der Spleißvariante fV short des Gerinnungsfaktors V wurde mit einer Auflösung von 3,2 Å aufgeklärt und zeigt die Anordnung der A1-A2-B-A3-C1-C2-Domänen. Die verkürzte B-Domäne spannt sich über die gesamte Breite des Proteins und kontaktiert die A1-, A2- und A3-Domänen. Distal zur Spleißstelle bilden hydrophobe Cluster und saure Reste eine mögliche Bindungsstelle für den basischen C-Terminus von TFPIα. Die Autoren werten die Struktur als Fortschritt beim Verständnis des inaktiven Zustands von fV.

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