Die Kristallstruktur des α-Thrombin-Hirunorm-IV-Komplexes zeigt einen neuartigen Erkennungsmodus der Spezifitätsstelle
The crystal structure of alpha-thrombin-hirunorm IV complex reveals a novel specificity site recognition mode
Strukturbiologische Studie in der Zeitschrift Protein science : a publication of the Protein Society (1999)
Abstract
The X-ray crystal structure of the human alpha-thrombin-hirunorm IV complex has been determined at 2.5 A resolution, and refined to an R-factor of 0.173. The structure reveals an inhibitor binding mode distinctive of a true hirudin mimetic, which justifies the high inhibitory potency and the selectivity of hirunorm IV. This novel inhibitor, composed of 26 amino acids, interacts through the N-terminal end with the alpha-thrombin active site in a nonsubstrate mode, and binds specifically to the fibrinogen recognition exosite through the C-terminal end. The backbone of the N-terminal tripeptide Chg1"-Arg2"-2Na13" (Chg, cyclohexyl-glycine; 2Na1, beta-(2-naphthyl)-alanine) forms a parallel beta-strand to the thrombin main-chain segment Ser214-Gly216. The Chg1" side chain occupies the S2 site, Arg2" penetrates into the S1 specificity site, while the 2Na13" side chain occupies the aryl binding site. The Arg2" side chain enters the S1 specificity pocket from a position quite apart from the canonical P1 site. This notwithstanding, the Arg2" side chain establishes the typical ion pair with the carboxylate group of Asp189.
Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.
Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.
Zusammenfassung
Die Röntgenkristallstruktur des Komplexes aus humanem α-Thrombin und Hirunorm IV wurde bei 2,5 Å Auflösung bestimmt und auf einen R-Faktor von 0,173 verfeinert. Der aus 26 Aminosäuren bestehende Inhibitor bindet N-terminal in einem Nicht-Substrat-Modus an das aktive Zentrum und C-terminal spezifisch an das Fibrinogen-Erkennungsexosite. Das Rückgrat des N-terminalen Tripeptids Chg1″-Arg2″-2Na13″ bildet einen parallelen β-Strang zum Segment Ser214-Gly216. Chg1″ besetzt die S2-Tasche, Arg2″ die S1-Spezifitätstasche und 2Na13″ die Arylbindestelle; die Arg2″-Seitenkette geht die typische Ionenpaarung mit Asp189 ein.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Dieser Artikel präsentiert die 2,5-Å-Kristallstruktur des humanen Alpha-Thrombin–Hirunorm-IV-Komplexes, verfeinert auf einen R-Faktor von 0,173. Das Abstract beschreibt Hirunorm IV als neuartigen 26-Aminosäuren-Inhibitor, dessen Bindungsmodus charakteristisch für ein echtes Hirudin-Mimetikum ist, das über seinen N-terminalen Bereich mit dem aktiven Zentrum des Thrombins in einem Nicht-Substrat-Modus interagiert und über seinen C-terminalen Bereich an die Fibrinogen-Erkennungsexosite bindet. Die Struktur zeigt, dass Arg2" aus einer nichtkanonischen Position in die S1-Spezifitätstasche eintritt und dennoch das typische Ionenpaar mit Asp189 bildet. Für die Hirudotherapie besteht die Relevanz darin, dass Hirunorm IV im Abstract als echtes Hirudin-Mimetikum beschrieben wird, das strukturell im Komplex mit Thrombin charakterisiert wurde. Die Einschränkung besteht darin, dass die Studie rein kristallographisch ist und das Abstract keine In-vivo- oder therapeutischen Daten liefert.
Verwandte Verbindungen im ASH-Register
Aus dem Blutegel stammende Moleküle und aus Hirudin abgeleitete Arzneimittel, die zum Thema dieser Arbeit gehören, jeweils mit vollständigem Profil im ASH-Verbindungsregister:
Zitation
Literaturangabe (Vancouver-Stil)
Lombardi A, De Simone G, Nastri F, Galdiero S, Della Morte R, Staiano N, et al. The crystal structure of alpha-thrombin-hirunorm IV complex reveals a novel specificity site recognition mode. Protein Sci. 1999;8(1):91-95. doi:10.1110/ps.8.1.91. PMID: 10210187
Die bibliografischen Angaben (Autoren, Band, Seiten, DOI) stammen aus dem PubMed-Eintrag.
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