Synthese, Struktur und Struktur-Wirkungs-Beziehungen divalenter Thrombininhibitoren mit einem α-Ketoamid-Übergangszustandsmimetikum

A new class of divalent thrombin inhibitors is described that contains an alpha-keto-amide transition-state mimetic linking an active site binding group and a group that binds to the fibrinogen-binding exosite. The X-ray crystallographic structure of the most potent member of this new class, CVS995, shows many features in common with other divalent thrombin inhibitors and clearly defines the transition-state-like binding of the alpha-keto-amide group. The structure of the active site part of the inhibitor shows a network of water molecules connecting both the side-chain and backbone atoms of thrombin and the inhibitor. Direct peptide analogues of the new transition-state-containing divalent thrombin inhibitors were compared using in vitro assays of thrombin inhibition. There was no direct correlation between the binding constants of the peptides and their alpha-keto-amide counterparts. The most potent alpha-keto-amide inhibitor, CVS995, with a Ki = 1 pM, did not correspond to the most potent divalent peptide and contained a single amino acid deletion in the exosite binding region with respect to the equivalent region of the natural thrombin inhibitor hirudin. The interaction energies of the active site, transition state, and exosite binding regions of these new divalent thrombin inhibitors are not additive.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Beschrieben wird eine neue Klasse divalenter Thrombininhibitoren, deren α-Ketoamid-Übergangszustandsmimetikum eine Gruppe für das aktive Zentrum mit einer Gruppe für die Fibrinogen-bindende Exosite verknüpft. Die Röntgenstruktur des potentesten Vertreters CVS995 belegt die übergangszustandsähnliche Bindung und ein Wassernetzwerk am aktiven Zentrum. In-vitro-Vergleiche ergaben keine direkte Korrelation zwischen den Bindungskonstanten von Peptiden und ihren Ketoamid-Analoga; CVS995 (Ki = 1 pM) wies gegenüber Hirudin eine Aminosäure-Deletion im Exosite-Bereich auf. Die Wechselwirkungsenergien der drei Regionen sind nicht additiv.

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