Crystal structure of thrombin in complex with S-variegin: insights of a novel mechanism of inhibition and design of tunable thrombin inhibitors
Research article published in PloS one (2011)
Abstract
The inhibition of thrombin is one of the important treatments of pathological blood clot formation. Variegin, isolated from the tropical bont tick, is a novel molecule exhibiting a unique 'two-modes' inhibitory property on thrombin active site (competitive before cleavage, noncompetitive after cleavage). For the better understanding of its function, we have determined the crystal structure of the human α-thrombin:synthetic-variegin complex at 2.4 Å resolution. The structure reveals a new mechanism of thrombin inhibition by disrupting the charge relay system. Based on the structure, we have designed 17 variegin variants, differing in potency, kinetics and mechanism of inhibition. The most active variant is about 70 times more potent than the FDA-approved peptidic thrombin inhibitor, hirulog-1/bivalirudin. In vivo antithrombotic effects of the variegin variants correlate well with their in vitro affinities for thrombin. Our results encourage that variegin and the variants show strong potential for the development of tunable anticoagulants.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Zusammenfassung
The inhibition of thrombin is one of the important treatments of pathological blood clot formation.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Dieser Artikel beschreibt die 2,4-Å-Kristallstruktur von humanem Alpha-Thrombin im Komplex mit synthetischem Variegin, einem Thrombininhibitor, der aus der tropischen Buntzecke isoliert wurde, und berichtet über das Design von 17 Variegin-Varianten. Das Abstract gibt an, dass die aktivste Variante ungefähr 70-mal potenter ist als der FDA-zugelassene peptidische Thrombininhibitor Hirulog-1/Bivalirudin, und dass die antithrombotischen In-vivo-Wirkungen der Varianten mit ihren In-vitro-Affinitäten zu Thrombin korrelieren. Für ASH ist die Relevanz indirekt: Hirulog-1/Bivalirudin dient als Benchmark-Vergleichsstandard, obwohl das Abstract es lediglich als FDA-zugelassenen peptidischen Thrombininhibitor beschreibt, ohne dessen Beziehung zu Hirudin zu charakterisieren. Die Einschränkung besteht darin, dass Variegin aus Zecken stammt, nicht aus Blutegeln, und die Studie nicht direkt Hirudotherapie oder das Blutegelsekretom betrifft.
Zitation
Crystal structure of thrombin in complex with S-variegin: insights of a novel mechanism of inhibition and design of tunable thrombin inhibitors
Koh CY et al. · PloS one, 2011
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Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: May 27, 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026