Neubetrachtung antithrombotischer Therapeutika; Sculptin, ein neuartiger spezifischer, kompetitiver, reversibler, spaltbarer und fest bindender Inhibitor des Thrombins

Thrombin is a multifunctional enzyme with a key role in the coagulation cascade. Its functional modulation can culminate into normal blood coagulation or thrombosis. Thus, the identification of novel potent inhibitors of thrombin are of immense importance. Sculptin is the first specific thrombin inhibitor identified in the transcriptomics analysis of tick's salivary glands. It consists of 168 residues having four similar repeats and evolutionary diverged from hirudin. Sculptin is a competitive, specific and reversible inhibitor of thrombin with a Ki of 18.3 ± 1.9 pM (k on 4.04 ± 0.03 × 107 M-1 s-1 and k off 0.65 ± 0.04 × 10-3 s-1). It is slowly consumed by thrombin eventually losing its activity. Contrary, sculptin is hydrolyzed by factor Xa and each polypeptide fragment is able to inhibit thrombin independently. A single domain of sculptin alone retains ~45% of inhibitory activity, which could bind thrombin in a bivalent fashion. The formation of a small turn/helical-like structure by active site binding residues of sculptin might have made it a more potent thrombin inhibitor. In addition, sculptin prolongs global coagulation parameters. In conclusion, sculptin and its independent domain(s) have strong potential to become novel antithrombotic therapeutics.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Sculptin, der erste über Transkriptomanalyse von Zeckenspeicheldrüsen identifizierte spezifische Thrombininhibitor, umfasst 168 Reste in vier ähnlichen Wiederholungen und ist evolutionär vom Hirudin abgewichen. Sculptin hemmt Thrombin kompetitiv, spezifisch und reversibel mit einer Ki von 18,3 ± 1,9 pM, wird von Thrombin langsam verbraucht, von Faktor Xa aber hydrolysiert; jedes Polypeptidfragment hemmt Thrombin unabhängig, eine Einzeldomäne behält rund 45 % der Hemmaktivität. Sculptin verlängert globale Gerinnungsparameter. Die Autoren sehen starkes Potenzial für neue antithrombotische Therapeutika.

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