Intimahyperplasie nach Gefäßverletzung wird durch ein Antisense-Oligodesoxynukleotid gegen den Thrombinrezeptor nicht gehemmt

Thrombin is a multifunctional serine protease with central functions in hemostasis, but demonstration of its role in the initiation and maintenance of cell proliferation which occurs following vascular injury is still lacking. To determine the role played by thrombin and its receptor in neointimal accumulation of smooth muscle cells in a rabbit carotid artery model, we have used an 18 mer antisense phosphorothioate oligonucleotide (ODN) directed against the translation initiation region of the human thrombin receptor gene. The antisense ODN inhibited in a dose-dependent manner thrombin- or thrombin receptor activating peptide-induced human aortic smooth muscle cell proliferation. The growth-inhibitory effect of thrombin receptor antisense ODN was preventable by an excess of sense oligomer and specific for thrombin. The suppression of growth was accompanied by a marked decrease of the level of thrombin receptor expression as evidenced by [125I]-thrombin binding to smooth muscle cells. Under the same experimental conditions, the corresponding sense ODN was inactive. The effect of the antisense ODN on intimal smooth muscle hyperplasia in rabbit carotid arteries subjected to endothelial injury was then investigated. The topical application of the antisense (500 microg/artery) but not the sense ODN dissolved in F127 pluronic gel around the injured artery resulted, 2 weeks after the application, in a dramatic reduction of the expression of the thrombin receptor mRNA and protein levels as determined by in situ hybridization and immunohistochemistry. However, intimal smooth muscle cell accumulation as estimated by an intimal to medial cross-sectional area ratio was reduced only by 2.7% (vs. 10.3% for the sense ODN), whereas r-hirudin (200 microg/kg/day, s.c.), a potent direct thrombin inhibitor significantly reduced the formation of neointima in denuded carotid arteries (35.4% inhibition, P = 0.03).

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Bei Kaninchen wurde ein 18-mer-Antisense-Oligodesoxynukleotid (ODN) gegen den Thrombinrezeptor geprüft. In vitro hemmte es dosisabhängig die durch Thrombin oder thrombinrezeptoraktivierendes Peptid induzierte Proliferation humaner glatter Aortenmuskelzellen und senkte die Rezeptorexpression. Nach lokaler Applikation von 500 µg pro Arterie fielen die mRNA- und Proteinexpression des Rezeptors nach 2 Wochen drastisch, die Intimahyperplasie wurde jedoch nur um 2,7 % vermindert (Sense-ODN: 10,3 %), während r-Hirudin (200 µg/kg/Tag s.c.) die Neointimabildung signifikant um 35,4 % hemmte (p = 0,03).

Erfahren Sie, wie diese Forschung mit der klinischen Praxis verknüpft ist

Weitere begutachtete Studien in der Kategorie „Arzneimittelentwicklung“.

• Hirudotherapie in Medizin und Zahnmedizin — Jha K et al. (2015)
• Blutegeltherapie: eine Geschichte — Hyson J (2005)
• Hirudine der asiatischen medizinischen Blutegelart Hirudinaria manillensis: gleich und doch verschieden — Lukas P et al. (2019)
• Transcriptomic analysis of the salivary gland of medicinal leech Hirudo nipponia — Lu Z et al. (2018)
• Molekulardynamische und pharmakologische Untersuchungen an durch Protein-Engineering erzeugten Hirudin-Varianten von Hirudinaria manillensis und Hirudo medicinalis — Sun Y et al. (2022)
• Zellfreie Synthese der Hirudin-Variante 1 des blutsaugenden Egels Hirudo medicinalis — Wüstenhagen D et al. (2020)
• Produktion von Hirudin-Varianten durch gentechnisch veränderte mikrobielle Zellfabriken — Zhang J, Lan N (2018)
• Hirudin bei heparininduzierter Thrombozytopenie — Lubenow N, Greinacher A (2002)
• Hirudin verbessert die diabetische Nephropathie durch Hemmung der Gsdmd-vermittelten Pyroptose — Han J et al. (2023)
• Hirudin als alternatives Antikoagulans – eine historische Übersicht — Markwardt F (2002)

Alle von der ASH analysierten Studien →