Die A1-Domäne des von-Willebrand-Faktors kann die A3-Domäne bei der Rekrutierung strömender Thrombozyten an Kollagen adäquat ersetzen

BACKGROUND: Binding of von Willebrand factor (VWF) to platelet GPIbalpha and to collagen is attributed to VWF A1 and A3 domains, respectively. OBJECTIVES: Using VWF, VWF lacking A1 (DeltaA1-VWF) or A3 (DeltaA3-VWF) and VWF with defective A3 (H1786A-VWF), in combination with recombinant A1 (residues 1262-1492) or A3 (residues 1671-1878), fused to glutathione-S-transferase (GST-A1 and GST-A3), we have re-investigated the role of A1 in platelet recruitment to surfaces of collagen. METHODS AND RESULTS: In flow, measurable binding of DeltaA3-VWF occurred to horse tendon, but also to human type III collagen. GST-A1 and GST-A3 both competed for binding of DeltaA1-VWF and DeltaA3-VWF to horse tendon collagen fibrils in static conditions and to human collagen III during plasmon surface resonance studies, substantiating overlapping binding sites on both collagens for A1 and A3. Heparin did not affect A3-mediated binding of VWF and DeltaA1-VWF, but inhibited binding to horse tendon collagen of GST-A1 and DeltaA3-VWF. Furthermore, A1-mediated binding to type III collagen of DeltaA3-VWF binding was strongly salt-sensitive. During perfusions at wall shear rate 2500 s(-1) of calcein-labeled platelets in reconstituted blood, DeltaA3-VWF and H1786A-VWF triggered platelet binding to horse tendon collagen comparably and as potently as VWF, and to human type III collagen, only fivefold less potently, DeltaA1-VWF being inactive. Additional flow-controlled interaction studies with DeltaA3-VWF, H1786A-VWF, the collagen-VWF antagonist saratin, heparin and the VWF neutralizing antibody 82D6A3 confirmed that H1786A-VWF binds to collagen exclusively via A1. CONCLUSION: Hence, in shear forces the VWF A1 domain can assume the role of A3 to trigger substantial platelet recruitment to human collagen fibres.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Mit VWF-Konstrukten und GST-Fusionsproteinen (GST-A1, GST-A3) wurden Kollagenbindung und Thrombozytenrekrutierung unter Fluss untersucht. Bei einer Wandscherrate von 2500 s⁻¹ lösten ΔA3-VWF und H1786A-VWF eine Thrombozytenbindung an Pferdesehnen-Kollagen aus, die der von VWF glich, an humanem Typ-III-Kollagen nur fünffach schwächer; ΔA1-VWF war inaktiv. GST-A1 und GST-A3 konkurrierten um überlappende Bindungsstellen; Heparin hemmte die A1-vermittelte, nicht aber die A3-vermittelte Bindung. Die Autoren folgern, dass A1 unter Scherkräften die Rolle von A3 übernehmen und eine substanzielle Thrombozytenrekrutierung an humane Kollagenfasern auslösen kann.

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