Aptameric hirudins as selective and reversible EXosite-ACTive site (EXACT) inhibitors
Research article published in Nature communications (2024)
Abstract
Potent and selective inhibition of the structurally homologous proteases of coagulation poses challenges for drug development. Hematophagous organisms frequently accomplish this by fashioning peptide inhibitors combining exosite and active site binding motifs. Inspired by this biological strategy, we create several EXACT inhibitors targeting thrombin and factor Xa de novo by linking EXosite-binding aptamers with small molecule ACTive site inhibitors. The aptamer component within the EXACT inhibitor (1) synergizes with and enhances the potency of small-molecule active site inhibitors by many hundred-fold (2) can redirect an active site inhibitor's selectivity towards a different protease, and (3) enable efficient reversal of inhibition by an antidote that disrupts bivalent binding. One EXACT inhibitor, HD22-7A-DAB, demonstrates extraordinary anticoagulation activity, exhibiting great potential as a potent, rapid onset anticoagulant to support cardiovascular surgeries. Using this generalizable molecular engineering strategy, selective, potent, and rapidly reversible EXACT inhibitors can be created against many enzymes through simple oligonucleotide conjugation for numerous research and therapeutic applications.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Резюме
Aptameric hirudins as selective and reversible EXosite-ACTive site (EXACT) inhibitors.
Почему это важно для гирудотерапии
В данном исследовании разрабатываются «EXACT-ингибиторы» путём присоединения аптамеров, связывающихся с экзосайтом, к низкомолекулярным ингибиторам активного центра, нацеленным на тромбин и фактор Xa. Аптамерный компонент действует синергически с ингибиторами активного центра (усиливая активность в сотни раз), способен перенаправлять селективность в отношении другой протеазы и допускает нейтрализацию с помощью антидота. Один из ингибиторов, HD22-7A-DAB, демонстрирует выраженную антикоагулянтную активность с потенциальным применением при сердечно-сосудистых хирургических вмешательствах. Дизайн основан на принципе, применяемом гематофагными организмами, которые сочетают связывание с экзосайтом и активным центром в пептидных ингибиторах. Релевантность для ASH ограничена: в реферате конкретно не упоминаются пиявки, гирудин или молекулы, производные пиявок, а в исследовании используются синтетически сконструированные молекулы, а не природные продукты пиявок. Ограничение: в реферате не уточняется экспериментальный контекст, и прямой связи с гирудотерапией не установлено.
Цитирование
Aptameric hirudins as selective and reversible EXosite-ACTive site (EXACT) inhibitors
Yu HC et al. · Nature communications, 2024
Связанный клинический контекст
Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой
Добавлено в библиотеку ASH: May 27, 2026 · Последнее обновление сайта: 18 июня 2026 г.