Генетически кодируемые мультивалентные слитые белки из эластиноподобного полипептида и гемадина для пролонгированной антитромботической защиты

The clinical application of peptide therapeutics is often constrained by their short plasma half-life, necessitating frequent administration and resulting in undesirable pharmacokinetic fluctuations and side effects. Here, we developed a genetically encodable multivalent fusion protein platform that combines haemadin, a selective thrombin inhibitor derived from terrestrial leeches, with an elastin-like polypeptide (ELP) partner via factor Xa (FXa)-cleavable peptide linkers. This platform enables tunable drug loading, long-term release, and stimuli-responsive activation of antithrombotic activity. After subcutaneous injection, the fusion protein undergoes temperature-triggered ELP condensation to form an in situ depot that slowly releases an inactivated prodrug, which remains inert in circulation until thrombus-associated FXa cleave the linker to liberate active haemadin on demand. We achieved high-yield expression and facile nonchromatographic purification of the fusion protein. Subcutaneous administration resulted in significant prolongation of antithrombotic protection postinjection. This approach holds strong potential to enhance the safety, efficacy, and dosing convenience of peptide therapy.

Аннотация взята из PubMed (NCBI) для цитируемой записи и приводится на языке оригинала. Авторитетной является версия в исходной публикации.

Аннотация оставлена без перевода, чтобы сохранить собственные формулировки авторов.

Описана генетически кодируемая платформа мультивалентных слитых белков, соединяющих гемадин — селективный ингибитор тромбина из наземных пиявок — с эластиноподобным полипептидом через линкеры, расщепляемые фактором Xa. После подкожной инъекции термочувствительная конденсация полипептида образует депо, медленно высвобождающее неактивную пролекарственную форму, которая циркулирует инертно до расщепления линкера фактором Xa тромба с высвобождением активного гемадина. Достигнута высокопродуктивная экспрессия и простая очистка; подкожное введение значимо продлевало антитромботическую защиту. Подход может улучшить безопасность и режим дозирования пептидных препаратов.

Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой

Другие рецензируемые исследования в разделе «Разработка лекарственных препаратов».

• Гирудотерапия в медицине и стоматологии — Jha K et al. (2015)
• Лечение пиявками: история — Hyson J (2005)
• Гирудины азиатской медицинской пиявки Hirudinaria manillensis: те же, но другие — Lukas P et al. (2019)
• Транскриптомный анализ слюнной железы медицинской пиявки Hirudo nipponia — Lu Z et al. (2018)
• Молекулярно-динамические и фармакологические исследования вариантов гирудина Hirudinaria manillensis и Hirudo medicinalis, созданных методами белковой инженерии — Sun Y et al. (2022)
• Бесклеточный синтез варианта 1 гирудина кровососущей пиявки Hirudo medicinalis — Wüstenhagen D et al. (2020)
• Получение вариантов гирудина с помощью генно-инженерной микробной фабрики — Zhang J, Lan N (2018)
• Гирудин при гепарин-индуцированной тромбоцитопении — Lubenow N, Greinacher A (2002)
• Гирудин ослабляет диабетическую нефропатию путём ингибирования Gsdmd-опосредованного пироптоза — Han J et al. (2023)
• Гирудин как альтернативный антикоагулянт: исторический обзор — Markwardt F (2002)

Все исследования, проанализированные ASH →