Режимы связывания натрия, участвующие в аллостерическом ответе тромбина, по данным молекулярно-динамического моделирования, корреляционных сетей и марковского моделирования

The monovalent sodium ion (Na+) is a critical modulator of thrombin. However, the mechanism of thrombin's activation by Na+ has been widely debated for more than twenty years. Details of the linkage between thrombin and Na+ remain vague due to limited temporal and spatial resolution in experiments. In this work, we combine microsecond scale atomic-detailed molecular dynamics simulations with correlation network analyses and hidden Markov modeling to probe the detailed thermodynamic and kinetic picture of Na+-binding events and their resulting allosteric responses in thrombin. We reveal that ASP189 and ALA190 comprise a stable Na+-binding site (referred as "inner" Na+-binding site) along with the previously known one (referred as "outer" Na+-binding site). The corresponding newly identified Na+-binding mode introduces significant allosteric responses in thrombin's regulatory regions by stabilizing selected torsion angles of residues responsive to Na+-binding. Our Markov model indicates that the bound Na+ prefers to transfer between the two Na+-binding sites when an unbinding event takes place. These results suggest a testable hypothesis of a substrate-driven Na+ migration (ΔG ∼ 1.7 kcal mol-1) from the "inner" Na+-binding site to the "outer" one during thrombin's catalytic activities. The binding of a Na+ ion at the "inner" Na+-binding site should be inferred as a prerequisite for thrombin's efficient recognition to the substrate, which opens a new angle for our understanding of Na+-binding's allosteric activation on thrombin and sheds light on detailed processes in thrombin's activation.

Аннотация взята из PubMed (NCBI) для цитируемой записи и приводится на языке оригинала. Авторитетной является версия в исходной публикации.

Аннотация оставлена без перевода, чтобы сохранить собственные формулировки авторов.

Сочетая микросекундное молекулярно-динамическое моделирование с анализом корреляционных сетей и скрытым марковским моделированием, авторы охарактеризовали термодинамику и кинетику связывания Na⁺ тромбином. Помимо известного «внешнего» выявлен стабильный «внутренний» Na⁺-связывающий сайт (остатки ASP189 и ALA190); при диссоциации Na⁺ предпочтительно переносится между сайтами. Предложена проверяемая гипотеза субстрат-зависимой миграции Na⁺ из «внутреннего» сайта в «внешний» (ΔG ≈ 1,7 ккал/моль); связывание в «внутреннем» сайте следует рассматривать как предпосылку эффективного распознавания субстрата.

Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой

Другие рецензируемые исследования в разделе «Разработка лекарственных препаратов».

• Гирудотерапия в медицине и стоматологии — Jha K et al. (2015)
• Лечение пиявками: история — Hyson J (2005)
• Гирудины азиатской медицинской пиявки Hirudinaria manillensis: те же, но другие — Lukas P et al. (2019)
• Транскриптомный анализ слюнной железы медицинской пиявки Hirudo nipponia — Lu Z et al. (2018)
• Молекулярно-динамические и фармакологические исследования вариантов гирудина Hirudinaria manillensis и Hirudo medicinalis, созданных методами белковой инженерии — Sun Y et al. (2022)
• Бесклеточный синтез варианта 1 гирудина кровососущей пиявки Hirudo medicinalis — Wüstenhagen D et al. (2020)
• Получение вариантов гирудина с помощью генно-инженерной микробной фабрики — Zhang J, Lan N (2018)
• Гирудин при гепарин-индуцированной тромбоцитопении — Lubenow N, Greinacher A (2002)
• Гирудин ослабляет диабетическую нефропатию путём ингибирования Gsdmd-опосредованного пироптоза — Han J et al. (2023)
• Гирудин как альтернативный антикоагулянт: исторический обзор — Markwardt F (2002)

Все исследования, проанализированные ASH →