Выявление структурно-кинетических и структурно-термодинамических взаимосвязей для ингибиторов тромбина
Identification of structural-kinetic and structural-thermodynamic relationships for thrombin inhibitors
Экспериментальное исследование in vitro в журнале Biochemistry (2013)
Аннотация
To improve our understanding of drug-target interactions, we explored the effect of introducing substituted amine residues with increased chain length in the P3 residue of the thrombin inhibitor melagatran. Inhibition, kinetic, and thermodynamic data obtained via stopped-flow spectroscopy (SF), isothermal microcalorimetry (ITC), and surface plasmon resonance (SPR) biosensor analysis were interpreted with the help of X-ray crystal structures of the enzyme-inhibitor complexes. The association rate became faster when the lipophilicity of the inhibitors was increased. This was coupled to an increased enthalpic component and a corresponding decreased entropic component. The dissociation rates were reduced with an increase in chain length, with only a smaller increase and a decrease in the enthalpic and entropic components, respectively. Overall, the affinity increased with an increase in chain length, with similar changes in the enthalpic and entropic components. ITC analysis confirmed the equilibrium data from SPR analysis, showing that the interaction of melagatran was the most enthalpy-driven interaction. Structural analysis of the thrombin-inhibitor complex showed that the orientation of the P1 and P2 parts of the molecules was very similar, but that there were significant differences in the interaction between the terminal part of the P3 side chain and the binding pocket. A combination of charge repulsion, H-bonds, and hydrophobic interactions could be used to explain the observed kinetic and thermodynamic profiles for the ligands. In conclusion, changes in the structure of a lead compound can have significant effects on its interaction with the target that translate directly into kinetic and thermodynamic effects. In contrast to what may be intuitively expected, hydrogen bond formation and breakage are not necessarily reflected in enthalpy gains and losses, respectively.
Аннотация взята из PubMed (NCBI) для цитируемой записи и приводится на языке оригинала. Авторитетной является версия в исходной публикации.
Аннотация оставлена без перевода, чтобы сохранить собственные формулировки авторов.
Резюме
На примере ингибитора тромбина мелагатрана исследовано влияние удлинения цепи аминовых заместителей в положении P3 на кинетику и термодинамику связывания методами спектроскопии с остановленным потоком, изотермической микрокалориметрии (ITC) и поверхностного плазмонного резонанса (SPR) с привлечением рентгеновских структур комплексов. С ростом липофильности ускорялась ассоциация с увеличением энтальпийного и снижением энтропийного вклада; удлинение цепи замедляло диссоциацию и повышало аффинность. Авторы заключают, что изменения структуры лиганда напрямую отражаются в кинетике и термодинамике связывания, а образование и разрыв водородных связей не обязательно — в энтальпии.
Почему это важно для гирудотерапии
В этом биохимическом исследовании использовались спектроскопия остановленного потока, изотермическая микрокалориметрия, поверхностный плазмонный резонанс и рентгеновская кристаллография, чтобы картировать, как удлинение боковой цепи P3 синтетического ингибитора тромбина melagatran изменяет кинетику и термодинамику его связывания; было обнаружено, что повышенная липофильность ускоряла ассоциацию и повышала общую аффинность через сопряжённые энтальпийные/энтропийные изменения. Общая релевантность для гирудотерапии — в мишени, а не в молекуле: тромбин — это тот же самый центральный фермент свёртывания, который ингибирует белок пиявки hirudin, поэтому подобная работа по структуре-кинетике иллюстрирует инструментарий медицинской химии, используемый для анализа любого направленного на тромбин антикоагулянта, включая полученные от пиявки. Оговорка: melagatran — это синтетическая малая молекула, а не соединение из секретома пиявки, и это in vitro/структурная фармакология без каких-либо клинических данных или данных об исходах гирудотерапии; его место в библиотеке ASH — это методологический контекст, а не доказательство в отношении самой терапии пиявками.
Цитирование
Identification of structural-kinetic and structural-thermodynamic relationships for thrombin inhibitors.
Winquist et al. · Biochemistry, 2013
Связанный клинический контекст
Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой
Похожие исследования
Другие рецензируемые исследования в разделе «Фармакология секрета слюнных желёз».
- Novel Leech Antimicrobial Peptides — Hirunipins — Kumar et al. (2025)
- Leech Salivary Proteome and Transcriptome: 434 Deduced Protein Sequences — Liu Z, Tong X, Su Y, et al. (2019)
- Medicinal Leech Draft Genome — Anticoagulant Gene Survey — Kvist S, Manzano-Marín A, de Carle D, Trontelj P, Siddall ME (2020)
- Влияние гирудотерапии на функции печени, липидный профиль и чувствительность к инсулину у крыс с метаболическим синдромом — Bilden A et al. (2026)
- Эффективность и безопасность гирудотерапии для улучшения показателей качества спермы при мужском бесплодии: рандомизированное контролируемое исследование — Abtahi-Forooshani M et al. (2026)
- Медицинские пиявки и гирудотерапия — Gödekmerdan A et al. (2011)
- Перекисное окисление липидов слюны у пациентов с постковидным синдромом на фоне гирудотерапии — Serikbayeva S et al. (2024)
- Лечение медицинскими пиявками при болевых синдромах: нарративный обзор — Koeppen D, Aurich M, Rampp T (2014)
- Лечение пиявками гематомы полового члена у жеребца — Nowicki A, Jaworska J, Baranski W (2021)
- Лечение пиявками (Hirudo medicinalis) ослабляет повреждения яичка, вызванные ишемией/реперфузией яичка, на экспериментальной модели у животных — Davoodi F et al. (2021)
Добавлено в библиотеку ASH: 28 мая 2026 г. · Последнее обновление сайта: 18 июня 2026 г.