Клинические доказательства
Систематический обзор доказательной базы по 11 показаниям с явным разделением показаний, авторизованных FDA, клинических доказательств и исследовательских контекстов
ASH RCT Library — 137 randomized controlled trials catalogued
Каждая запись содержит рейтинг GRADE, уровень доказательности Oxford CEBM, полный профиль исследования (n / вмешательство / компаратор / первичная конечная точка / Cohen’s d), ограничения и клинические выводы. Связано с первоисточником PubMed через PMID.
Как мы оцениваем доказательства
Каждая страница по заболеваниям на этом сайте оценивается с использованием стандартизированной системы оценки доказательств, основанной на установленной методологии биомедицинских исследований. Мы стремимся представить то, что известно, что неопределённо и что ещё предстоит изучить — не преувеличивая и не преуменьшая доказательства.
Иерархия дизайна исследований
Не все клинические доказательства имеют одинаковый вес. Мы оцениваем исследования согласно стандартной иерархии доказательств, используемой в доказательной медицине:
| Уровень | Дизайн исследования | Сила | Типичные ограничения |
|---|---|---|---|
| 1 | Систематические обзоры и метаанализы | Наивысшая | Систематическая ошибка публикации, гетерогенность включённых исследований |
| 2 | Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) | Высокая | Сложность ослепления при гирудотерапии, малые размеры выборок |
| 3 | Когортные исследования / сравнительные исследования | Умеренная | Систематическая ошибка отбора, вмешивающиеся переменные |
| 4 | Серии случаев и отчёты о случаях | Низкая | Отсутствие контрольной группы, систематическая ошибка отчётности, малое число наблюдений |
| 5 | Экспертное мнение / механистические рассуждения | Наинизшая | Подверженность систематическим ошибкам, отсутствие эмпирической проверки |
Система GRADE
При применимости мы ссылаемся на систему GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) — международный стандарт оценки качества доказательств в клинических рекомендациях:
Высокая степень достоверности
Дальнейшие исследования с очень низкой вероятностью изменят нашу уверенность в оценке эффекта. Ни одно показание для гирудотерапии в настоящее время не соответствует этому порогу.
Умеренная степень достоверности
Дальнейшие исследования, вероятно, окажут значительное влияние на нашу уверенность. Остеоартрит и спасение лоскутов приближаются к этому уровню.
Низкая степень достоверности
Дальнейшие исследования с очень высокой вероятностью изменят оценку. Большинство офф-лейбл показаний относятся к этой категории.
Очень низкая степень достоверности
Любая оценка крайне неопределённа. Гипертония и некоторые болевые синдромы.
Клиническая значимость
Статистическая значимость (p < 0,05) сама по себе не означает клинически значимого эффекта лечения. Мы оцениваем размеры эффекта, число пациентов, которых необходимо пролечить (NNT), минимальные клинически значимые различия (MCID) и продолжительность эффекта при оценке достаточности доказательств для клинического применения. Для исходов боли мы считаем снижение на 30% по шкалам VAS/WOMAC минимальным клинически значимым порогом.
Регуляторный контекст
Понимание регуляторного контекста необходимо для интерпретации клинических доказательств терапии медицинскими пиявками.
Классификация устройств FDA
FDA классифицирует медицинские устройства на три класса по уровню риска:
Класс I — Низкий риск
Только общие меры контроля. Примеры: шпатели для языка, бинты. ~47% устройств.
Класс II — Умеренный риск
Общие + специальные меры контроля. Требуется авторизация 510(k). ~53% устройств. Примечание: медицинские пиявки являются доамендментными устройствами, авторизованными через 510(k) (код продукта NRN).
Класс III — Высокий риск
Требуется одобрение PMA (Premarket Approval). Примеры: кардиостимуляторы, имплантируемые дефибрилляторы. ~10% устройств.
Авторизация 510(k) в сравнении с одобрением PMA
Медицинские пиявки получили авторизацию 510(k) (K040187, выдан в июне 2004 г.), что означает признание FDA их существенной эквивалентности ранее зарегистрированному предикатному устройству. Это не равнозначно одобрению FDA — процедура 510(k) не требует клинических испытаний, доказывающих эффективность. Авторизованное показание ограничено устранением венозного застоя в тканевых лоскутах и реплантированных пальцах.
Применение офф-лейбл
Большинство состояний, рассматриваемых на данном сайте, представляют собой применение офф-лейбл — то есть FDA не проводило специальной оценки медицинских пиявок по этим показаниям. Применение офф-лейбл является законным и распространённым в медицине (по оценкам, 21% случаев применения часто назначаемых препаратов в амбулаторной практике в США являются нелицензионными), однако бремя доказательности ложится на лечащего врача, а не на регуляторный орган. Клиницисты, применяющие пиявки офф-лейбл, должны документировать доказательное обоснование и обеспечивать, чтобы информированное согласие явно указывало на нелицензионный характер лечения.
Как пользоваться этим разделом
На каждой странице по заболеваниям используется система уровней для обозначения регуляторного статуса и уровня доказательств:
Уровень 1: Авторизовано FDA
FDA авторизовало это конкретное применение. Подтверждено регуляторной проверкой. Стандарт лечения во многих учреждениях.
Уровень 2: Клинические доказательства
Существуют опубликованные клинические исследования, но FDA не оценивало это показание. Внелицензионное применение с различным качеством доказательств.
Уровень 3: Исследовательский
Только предварительные или начальные доказательства. Не рекомендуется для рутинного клинического применения. Приоритетная область исследований.
Обзор доказательной базы
Клинические доказательства терапии медицинскими пиявками существенно различаются в зависимости от показания:
Наиболее сильные доказательства
Спасение лоскутов (авторизовано FDA, крупные ретроспективные серии, стандарт лечения) и остеоартрит коленного сустава (множественные РКИ, систематические обзоры, клинически значимое снижение боли). Эти показания имеют наиболее устойчивую доказательную базу и наиболее чёткое клиническое обоснование.
Умеренные доказательства
Хроническая венозная недостаточность, заживление ран и посттромботический синдром имеют опубликованные контролируемые исследования, показывающие пользу, но размеры выборок остаются небольшими, а воспроизводимость ограничена. Механистическое обоснование правдоподобно и хорошо охарактеризовано.
Предварительные доказательства
Гипертония и болевые синдромы имеют наиболее слабые доказательства — небольшие исследования со значительными методологическими ограничениями. Это скорее приоритетные направления исследований, чем клинические рекомендации.
Активные исследования
Растёт интерес к соединениям, полученным из пиявок, для разработки лекарственных препаратов (3 одобренных FDA препарата на основе гирудина: лепирудин, дезирудин и бивалирудин; лепирудин был отозван в 2012 г., а дезирудин также был снят с производства) и к расширению доказательной базы по существующим показаниям посредством более крупных, хорошо спланированных РКИ. 189 слюнных белков, идентифицированных у H. medicinalis, представляют собой богатый фармакологический потенциал.
Что такое гирудотерапия →
Определение, механизмы действия, регуляторный статус FDA, протоколы лечения и сравнение с альтернативными декомпрессивными подходами.
Клинические применения →
Применения, организованные по уровням: от авторизованных FDA показаний до исследовательских. Отбор пациентов, институциональное внедрение и протокольные рамки.
Доказательства по заболеваниям
Остеоартрит
Клинические доказательстваУменьшение боли и улучшение функции при остеоартрите коленного сустава.
Множественные РКИ демонстрируют значительное снижение боли (WOMAC, ВАШ) на 4–12 неделях. Наиболее убедительная доказательная база среди внелицензионных показаний. В единственном РКИ по остеоартриту коленного сустава в сравнении с топическим диклофенаком (Michalsen 2003, n=51) однократный сеанс гирудотерапии дал большее облегчение боли на 7-й день; гирудотерапия была столь же эффективна, как TENS, в исследовании Isik 2017.
Обзор доказательств →
Хроническая венозная недостаточность
Клинические доказательстваВенозный стаз, отёки и сосудистые осложнения.
Умеренные доказательства из контролируемых исследований, показывающих улучшение отёков, боли и кожных изменений. Предполагаемые механизмы включают антикоагуляцию, улучшение местного кровотока и противовоспалительное действие на патологию венозной стенки.
Обзор доказательств →
Гипертония
ИсследованияКонтроль артериального давления и сердечно-сосудистые исходы.
Предварительные данные из небольших неослеплённых исследований. Методологические ограничения значительны. Доказательства НЕ поддерживают клиническое использование в качестве антигипертензивной терапии. Стандартная фармакотерапия остаётся стандартом лечения.
Обзор доказательств →
Дерматологические показания
Клинические доказательстваСпасение кожных лоскутов, приживление трансплантатов и заживление ран.
Включает показание, авторизованное FDA (венозный застой в тканевых лоскутах). Систематический обзор 67 работ с описанием 277 клинических случаев выявил общий заявленный показатель успеха терапии пиявками 78% (216/277) и частоту осложнений 21,8% (Whitaker et al., Microsurgery, 2012; DOI: 10.1002/micr.20971).
Обзор доказательств →
Болевые синдромы
ИсследованияКонтроль хронической боли при различных состояниях.
Ограниченные данные по боли в пояснице, латеральному эпикондилиту и другим состояниям. Ослепление является серьёзной методологической проблемой. Сопоставимо с доказательной базой для иглоукалывания при аналогичных состояниях.
Обзор доказательств →
Посттромботический синдром
Клинические доказательстваЛечение венозных осложнений после тромбоза глубоких вен.
Появляющиеся доказательства облегчения симптомов и заживления язв. Теоретическое обоснование убедительно (антикоагулянтный + противовоспалительный + фибринолитический эффекты). Ограничено малым размером выборок и разнородными протоколами.
Обзор доказательств →
Заживление ран
Клинические доказательстваУскоренное заживление хронических и сложных ран.
Растущая доказательная база при диабетических язвах, венозных язвах и сложных ранах. Многомеханизмное обоснование: дебридмент, антимикробное действие, противовоспалительный эффект и улучшение микроциркуляции. Перспективно, но требует более крупных РКИ.
Обзор доказательств →
Сердечно-сосудистые заболевания
ИсследованияИшемическая болезнь сердца, стенокардия и сосудистые осложнения.
Исследовательские доказательства уровня 3 из международной клинической практики. Серии случаев и когортные данные по улучшению ЭКГ, гемодинамическим эффектам и фармацевтическому наследию преобразования гирудина в бивалирудин.
Обзор доказательств →
Скелетно-мышечные заболевания
Клинические доказательстваОстеоартрит коленного сустава, латеральный эпикондилит и скелетно-мышечная боль.
Наиболее убедительная внелицензионная доказательная база: 6 РКИ из 2 стран (Германия, Турция) при остеоартрите коленного сустава и основания большого пальца кисти и латеральном эпикондилите; в двух исследованиях Michalsen однократный сеанс гирудотерапии снижал боль примерно на 64% (колено) и 55% (основание большого пальца кисти) на 7-й день. Метаанализ подтверждает умеренный уровень доказательности GRADE для остеоартрита коленного сустава.
Обзор доказательств →
Реабилитация после инсульта
ИсследованияЦереброваскулярные применения и неврологическое восстановление.
Серии случаев по реабилитации после инсульта из международной клинической практики. Исследовательское применение с ограниченными контролируемыми данными.
Обзор доказательств →
Венозные заболевания
ИсследованияТромбофлебит, хроническая венозная недостаточность и влияние на микроциркуляцию.
Широко применяется в международной практике при венозных заболеваниях. Антикоагулянтные, противовоспалительные и фибринолитические механизмы подтверждают обоснованность. Ограниченные данные высококачественных РКИ.
Обзор доказательств →
Общие темы
Несколько аспектов применимы ко всем заболеваниям, рассматриваемым на этом сайте:
Безопасность и профилактика инфекций
Профилактика Aeromonas рекомендуется, когда пиявки используются для лечения венозного застоя лоскутов и реплантатов. Антибиотикопрофилактика (фторхинолон или триметоприм-сульфаметоксазол) связана с меньшим числом пиявочных инфекций в опубликованных сериях, хотя встречаются прорывные инфекции, вызванные резистентными штаммами Aeromonas. См. нашу специальную страницу Протоколы безопасности.
Антибиотикопрофилактика
Единого стандартизированного протокола профилактики не существует, но большинство опубликованных протоколов согласны в отношении сроков и минимальной продолжительности. Профилактические антибиотики (ципрофлоксацин 500 мг 2 р/сут и/или ТМП-СМЗ ДС 2 р/сут) должны быть начаты до первой аппликации пиявок и продолжены на протяжении всего курса гирудотерапии плюс 24 часа после удаления последней пиявки. Антибиотикопрофилактика может быть продлена до закрытия раны при замедленном заживлении ран (например, у пациентов, выписанных с эсхарами или открытыми ранами). Виды Aeromonas внутренне устойчивы к ампициллину и цефалоспоринам первого поколения — их применение НЕ допускается.
Институциональные требования
Пиявки должны быть получены от поставщиков с допуском FDA, храниться в контролируемых условиях и утилизироваться как биоопасные отходы после однократного применения. Учреждения должны иметь письменные протоколы, обученный персонал и процедуры регистрации нежелательных явлений.
Регуляторный отказ от ответственности
Отказ от медицинских рекомендаций
Основные ресурсы
Протоколы безопасности
Отбор пациентов, инфекционный контроль, управление кровотечением и институциональное внедрение.
Клинические применения
Применения, организованные по уровням: от авторизованных FDA до исследовательских.
Исследования и регулирование
Рамки FDA, обзор клинических исследований и приоритеты доказательной базы.
Секреторный комплекс
189 слюнных белков, идентифицированных у H. medicinalis.
Глобальная карта исследований
Интерактивная карта исследовательской активности по гирудотерапии в мире.