Заживление ран
Обзор клинических данных: установленная и разрешённая FDA роль гирудотерапии заключается в купировании венозного застоя при спасении кожных лоскутов и реплантатов (~65–85%); что касается хронических и венозных язв, клинические доказательства представлены лишь одним небольшим неконтролируемым исследованием (Bapat 1998, n=20) и описаниями клинических случаев, а использование метода для закрытия хронических ран носит исследовательский характер
Клинические доказательства — не оценено FDA
Клинические доказательства — не оценивалось FDA для хронических ран. Медицинские пиявки разрешены FDA по процедуре 510(k) для применения при венозном застоя в хирургических лоскутах (K040187). Использование при ведении хронических ран является применением вне инструкции; единственное клиническое исследование, индексированное в PubMed, по хронической язве — небольшая серия случаев без контрольной группы (Bapat, 1998, n=20), контролируемых испытаний не существует.
Уровень доказательности GRADE: Низкий
Наблюдательные исследования или РКИ с серьёзными ограничениями
Международные клинические данные
Часть I — Эпидемиология и клиническая значимость
6.5M
Пациенты в США с хроническими ранами
$25B
Ежегодные расходы здравоохранения в США
130K
Ампутации, связанные с диабетом, в год
50–60%
Хронические раны с биоплёнкой
Хронические раны, определяемые как раны, которые не заживают в ходе нормальных репаративных процессов в течение 4–6 недель, представляют собой основную и растущую нагрузку на здравоохранение, обусловленную старением населения, ростом распространённости диабета и эпидемией ожирения. Три наиболее распространённых типа — это диабетические язвы стопы (DFU), венозные язвы голени (VLU) и пролежни. Стандартные показатели заживления остаются неоптимальными: только 31% DFU заживают в течение 20 недель при стандартном лечении, а 40–60% VLU заживают в течение 12 недель при одной лишь компрессионной терапии.
Терапия медицинскими пиявками имеет одно подлинно установленное, разрешённое FDA применение, релевантное для ран: снятие венозного застоя в компрометированных лоскутах и реплантатах. Для хронических ран и язв клинические доказательства значительно более ограничены. Основное клиническое исследование терапии пиявками при хронической язве, индексируемое в PubMed, — это небольшая неконтролируемая серия из 20 пациентов с варикозными язвами (Bapat и соавт., 1998); помимо этого литература состоит из сообщений о случаях и небольших серий случаев со смешанными показаниями. Контролируемого испытания при диабетической язве стопы и клинического исследования факторов роста пиявок (VEGF/PDGF) не существует. Стандартный уход за раной остаётся основным, и терапия пиявками для закрытия хронических ран должна рассматриваться как исследовательская.
Часть II — Биология заживления ран и механизмы пиявок
Нормальное заживление ран проходит через четыре перекрывающиеся фазы. Хронические раны застревают
| Фаза заживления | Барьер при хронических ранах | Механизм пиявки | Компонент СЖС | Клинические доказательства |
|---|---|---|---|---|
| Гемостаз | Микротромбоз, плохая перфузия | Антикоагуляция + фибринолиз | Гирудин (Kd = 20 фМ), дестабилаза, калин | Bapat: pO₂ 40,05 мм рт. ст. в крови, извлечённой пиявкой, подтверждает целенаправленную венозную декомпрессию |
| Воспаление | Хроническое воспаление, повышенные MMP | Ингибирование протеаз, противовоспалительный каскад | Эглин c (ингибитор эластазы), бделлины (ингибиторы трипсина/плазмина), LDTI (ингибитор триптазы) | Отсутствуют данные контролируемых клинических исследований в отношении хирургических/хронических ран; механизм теоретически обоснован, но не доказан |
| Пролиферация | Снижение факторов роста, нарушенный ангиогенез | Стимуляция факторов роста, вазодилатация | СЖС → повышение VEGF (ангиогенез), PDGF (привлечение фибробластов) | Ни в одном клиническом исследовании не продемонстрировано вызванного пиявками изменения VEGF/PDGF в раневой жидкости человека |
| Инфекция / Биоплёнка | Бактериальная колонизация, персистенция биоплёнок | Антимикробная активность | Дестабилаза-L (лизоцим-подобная активность), ингибиторы комплемента | Антимикробное действие in vitro подтверждено; клиническое значение неясно |
| Ремоделирование | Дезорганизация ВКМ, избыточный фиброз | Ремоделирование ВКМ, размягчение рубца | Гиалуронидаза (мощный фактор распространения), коллагеназа, дестабилаза (фибринолиз) | Отсутствуют клинические доказательства ремоделирования рубцов; механизм является исключительно теоретическим |
Часть III — Доказательства по факторам роста и оксигенации тканей
Механизм венозной деконгестии (Bapat, 1998)
У 20 пациентов с осложнёнными варикозными венами и венозными язвами гирудотерапия была ассоциирована с заживлением всех язв, уменьшением отёка и окружности конечности у 95% пациентов и уменьшением гиперпигментации у 75%. Парциальное давление кислорода в крови, извлечённой пиявками (40,05 ± 7,24 мм рт. ст.), было сопоставимо с таковым в венозной крови пациентов (34,33 ± 8,40 мм рт. ст.), что указывает на преимущественное извлечение пиявкой венозной крови. Это подтверждает локальный механизм венозной деконгестии. Не существует клинических исследований, показывающих, что гирудотерапия стимулирует VEGF или PDGF в раневой жидкости человека; этот механизм остаётся гипотетическим, а исследование Bapat было небольшим (n = 20) и неконтролируемым.
Часть V — Хронические венозные язвы и посттромботическое заживление
| Исследование | Дизайн | Популяция (n=) | Вмешательство | Ключевой исход | Результат |
|---|---|---|---|---|---|
| Bapat et al. 1998 | Проспективное клиническое исследование с мониторингом pO₂ | Осложненное варикозное расширение вен с венозной язвой(язвами) (хроническая венозная недостаточность) (n=20) | Гирудотерапия (Hirudo medicinalis), применяемая на область, окружающую варикозную язву(язвы); парциальное давление кислорода (pO₂) в артериальной и венозной крови в сравнении с кровью, отсосанной пиявками (подгруппа n = 7) | Заживление язв, уменьшение отека/окружности конечности, гиперпигментация, pO₂ крови, извлеченной пиявкой | Все язвы зажили. У 95% пациентов наблюдалось уменьшение отека и окружности конечности. У 75% отмечалось снижение гиперпигментации. pO₂ крови, извлеченной пиявкой: 40.05 ± 7.24 mmHg (сопоставимо с венозной кровью 34.33 ± 8.40 mmHg). Единственная клиническая серия случаев гирудотерапии венозных язв, индексированная в PubMed, которую мы обнаружили; остальные записи в PubMed представляют собой отдельные описания клинических случаев (например, PMIDs 32670976 и 40700533). Небольшая (n = 20), неконтролируемая; сами авторы указывают на необходимость подтверждения результатов в контролируемых исследованиях. Среднее значение pO₂ крови, извлечённой пиявкой (40.05 ± 7.24 mmHg), было сходно с таковым в венозной крови пациентов (34.33 ± 8.4 mmHg), что указывает на то, что пиявка извлекает венозную кровь, что подтверждает местный механизм устранения венозного застоя (PMID 9701897). |
Хронические венозные язвы — только на уровне описаний клинических случаев
Ни одно клиническое исследование, индексированное в PubMed, не задокументировало серию случаев гирудотерапии в высоких дозах при хронических венозных язвах. Описания большой когорты пациентов с хроническими венозными язвами, получавших лечение с применением до 20 пиявок за сеанс, не подтверждались ни одной проверяемой публикацией и были удалены. В случаях, когда гирудотерапия рассматривается при заболеваниях вен, ее следует расценивать как экспериментальный и вспомогательный метод к стандартному лечению на основе компрессии, а не как основную схему в высоких дозах.
Спасение лоскута (Whitaker 2012, n = 277; Herlin 2017) — Общепринятое применение
Общепризнанным и значимым для заживления ран применением медицинских пиявок является облегчение венозного застоя в ишемизированных лоскутах и реплантатах. Систематический обзор 277 описанных случаев показал общий показатель успешности спасения лоскута 77.98% (Whitaker et al., 2012), а систематический обзор исследований по спасению лоскутов сообщил о показателях успеха от 65–85% (Herlin et al., 2017). Рандомизированных контролируемых исследований не существует, поэтому даже это признанное применение основывается на наблюдательных данных.
При спасении лоскутов и реплантатов гирудотерапия устраняет застой в тканях с венозной обструкцией при сохраненном артериальном притоке, выигрывая время для восстановления венозного оттока. Требуется антибактериальная профилактика инфекций Aeromonas (например, комбинацией ципрофлоксацина и триметоприма-сульфаметоксазола), и примерно в половине описанных случаев требовалось переливание крови.
Часть VI — Хирургические раны
| Исследование | Дизайн | Популяция (n=) | Вмешательство | Ключевой исход | Результат |
|---|---|---|---|---|---|
| Whitaker et al. 2012 | Систематический обзор | Описанные клинические случаи применения медицинских пиявок в пластической и реконструктивной хирургии (лоскуты, реплантаты) при венозном застое (n=277) | Терапия медицинскими пиявками для купирования венозного застоя в лоскутах/реплантатах с нарушенным кровообращением | Успешное или безуспешное спасение лоскута/реплантата; осложнения, потребность в гемотрансфузиях и антибактериальной терапии | Общий зарегистрированный показатель успешности составил 77.98% (216/277). Гемотрансфузия потребовалась в 49.75% случаев; антибиотики были назначены в 79.05%; общая частота осложнений составила 21.8%. Обобщение данных 67 публикаций; обзор не выявил надёжных рандомизированных контролируемых исследований, поэтому доказательная база носит преимущественно наблюдательный характер. Это установившаяся и актуальная для лечения ран роль гирудотерапии — купирование венозного застоя в лоскутах и реплантатах с нарушенным кровообращением, а не первичное закрытие хронических ран. |
| Herlin et al. 2016 | Систематический обзор | Исследования применения гирудотерапии при венозном застое в лоскутах на питающей ножке или свободных лоскутах (1960–2015) (n=41 исследование) | Терапия медицинскими пиявками для спасения лоскута при явной венозной недостаточности | Частота успешного спасения лоскута; протокол лечения, вспомогательные методы, осложнения | Частота успешного спасения варьировала от 65–85% (83.7% в собственной серии случаев авторов). Гемотрансфузия потребовалась в ~50% случаев; рекомендована антибиотикопрофилактика Aeromonas (ципрофлоксацин + триметоприм-сульфаметоксазол). Надежный метод лечения явной венозной недостаточности лоскутов на питающей ножке/свободных лоскутов, когда ревизионная операция оказалась неэффективной или нецелесообразна. Данные литературы неоднородны; в данном обзоре представлен практический протокол дозирования и антибиотикопрофилактики (PMID 27427444). |
Спасение лоскута/реплантата — Только данные наблюдательных исследований
Не существует контролируемых исследований гирудотерапии при хирургических или послеоперационных ранах. Цифры, ранее приводившиеся для контролируемого исследования послеоперационных гнойных ран, не подтверждались ни одним исследованием, индексированным в PubMed, и были удалены. Доказательства, которые можно проверить в хирургии, касаются венозного застоя в лоскутах и реплантатах (Whitaker et al., 2012, 277 случаев, спасение в 77.98%; Herlin et al., 2017, спасение в 65–85%) — это показание для облегчения застоя, а не для профилактики хирургических осложнений со стороны раны.
Механизм (правдоподобный, но не доказанный для хирургических ран): локальное венозное разгрузление вместе с слюнными антикоагулянтами и противовоспалительными факторами может улучшить перфузию застойных тканей. Это обоснование биологически правдоподобно, но не было проверено в отношении исходов лечения хирургических ран ни в одном контролируемом исследовании, и никакие заявления о снижении осложнений со стороны раны не могут быть поддержаны.
Часть VII — Посттравматическое заживление и ремоделирование рубцов
В PubMed не индексировано клинических доказательств эффективности гирудотерапии при заживлении посттравматических ран или ремоделировании рубцов. Ранее приводившиеся в этом разделе данные о сериях случаев и смягчении рубцов не были подкреплены какими-либо проверяемыми публикациями и были удалены. Любое применение гирудотерапии при посттравматических ранах или рубцах носит экспериментальный характер и не подкреплено данными контролируемых исследований; перечисленные ниже компоненты слюны описаны исключительно с точки зрения их теоретического механизма действия:
Коллагеназа
Ферментативное расщепление избыточного коллагена в фиброзной рубцовой ткани, способствующее ремоделированию матрикса и повышению эластичности тканей.
Дестабилаза (фибринолиз)
Изопептидазная активность расщепляет ε-(γ-глутамил)-лизиновые связи в стабилизированном фибрине рубцовой ткани, снижая фиброзную плотность.
Гиалуронидаза
“Распространяющий фактор” (гиалуронидаза пиявки, orgelase) — мощный распространяющий фактор, который повышает проницаемость тканей (Claude, 1937), облегчая проникновение SGS в плотную рубцовую ткань, которая в противном случае была бы непроницаемой.
Часть VIII — Протоколы лечения по типу раны
| Параметр | ДЯС | ВЯ / варикозная язва | Хроническая венозная язва (ПТС) | Хирургическая рана | Посттравматический рубец |
|---|---|---|---|---|---|
| Место постановки | Перилезиональное (1–2 см от края) | Перилезиональное + по ходу поражённых вен | Вдоль поражённой конечности | Середина шва, 1–1,5 см от линии шва | Непосредственно на рубцовую ткань |
| Пиявок за сеанс | 2–4 | 4–8 | 10–20 | 1–2 | 3–4 |
| Сеансы | Еженедельно × 8–16 | 4 в течение 8 недель | 2–3 с интервалом 2 недели | Через день после операции | 5–6 через день |
| Длительность | До полного насыщения | До полного насыщения | До полного насыщения | До полного насыщения | 20 минут (метод Абуладзе) |
| Стандартная терапия | Разгрузка, дебридмент, влажные повязки, контроль гликемии | Компрессионная терапия, дебридмент | Антикоагуляция, элевация | Стандартный уход за раной | Программа реабилитации |
| Сосудистая оценка | Требуется ЛПИ ≥ 0,7 | Дуплексное УЗИ | Дуплексное УЗИ | — | — |
| Антибиотики | Расширенная профилактика (полный курс) | Стандартная профилактика | Стандартная профилактика | По хирургическому протоколу | Стандартная профилактика |
| Источник | Контролируемые исследования язв диабетической стопы отсутствуют (в стадии исследования) | Bapat 1998 (неконтролируемое, n=20) | Только описания клинических случаев (в стадии исследования) | Спасение лоскута: Whitaker 2012, Herlin 2017 | Отсутствуют клинические доказательства (на стадии исследования) |
Часть IX — Безопасность и инфекционные аспекты
Двойной инфекционный риск
| Фактор риска | Раневая популяция | Стратегия ведения |
|---|---|---|
| Иммунокомпрометация (диабет) | Пациенты с ДЯС | Расширенная антибиотикопрофилактика |
| Периферическая нейропатия | Пациенты с ДЯС | Усиленный мониторинг места укуса (пациент не чувствует боли при осложнениях); протокол визуальной инспекции |
| Заболевания периферических артерий | Пациенты с ДЯС, ВЯ | Требуется ЛПИ ≥ 0,7; раны от укусов пиявок могут не заживать в критически ишемизированных конечностях |
| Существующая раневая инфекция | Все типы ран | Посев раны перед началом терапии; сначала вылечить активную инфекцию; не ставить пиявки на инфицированную ткань |
| Антикоагулянтная терапия | Пациенты с ПТС, ВЯ | Аддитивный антикоагулянтный эффект → избыточное кровотечение после отпадения. Координируйте с управлением антикоагуляцией. |
| Риск анемии (высокодозовые протоколы) | Пациенты с хронической венозной язвой (до 20 пиявок/сеанс в неконтролируемой российской серии из 67 пациентов с трофическими язвами, Shchekotov 1980) | Контроль гемоглобина перед каждым сеансом. Общая кровопотеря за сеанс не должна превышать примерно 200–250 мл (примерно 35–50 мл на одну пиявку с учётом выделения крови после открепления). Переливание крови проводят при снижении Hb ниже 8 г/дл при работе с лоскутом. |
- Активный целлюлит, глубокая тканевая инфекция или остеомиелит
- Критическая ишемия конечности
- Неконтролируемый диабет
- Тяжёлая анемия (Hb < 8 г/дл)
- Активный сепсис
- Рана с обнажённым сухожилием, костью или металлоконструкцией (риск инфекции в области имплантата)
Ключевые выводы
1. Общепринятым и разрешённым FDA применением медицинских пиявок при лечении ран является купирование венозного застоя для спасения лоскутов и реплантатов: ~78% успешных спасений в 277 описанных случаях (Whitaker 2012) и 65–85% по данным систематического обзора исследований по спасению лоскутов (Herlin 2017). Даже для этого показания рандомизированные исследования отсутствуют.
2. Что касается венозных язв, единственное клиническое исследование, проиндексированное в PubMed, является небольшим и неконтролируемым: все язвы зажили, а у 95% из 20 пациентов уменьшился отек (Bapat 1998, n=20), и авторы указали, что этот результат требует подтверждения в контролируемых исследованиях.
3. НЕ существует контролируемого исследования, демонстрирующего, что гирудотерапия улучшает заживление или снижает число осложнений хирургических или послеоперационных ран; единственное обнаруженное рандомизированное сравнение (Mozafari 2011, 56 суральных лоскутов с венозным застоем) сопоставляло пиявок с венозной катетеризацией и сделало вывод, что катетеризация была более эффективной, простой и безопасной; утверждения о наличии контролируемого исследования, демонстрирующего снижение числа раневых осложнений, оказались необоснованными и были удалены.
4. НЕ существует клинических исследований, демонстрирующих, что гирудотерапия стимулирует VEGF или PDGF в раневой жидкости человека; механизм действия факторов роста носит гипотетический характер и не доказан.
5. Не существует НИ ОДНОГО контролируемого исследования гирудотерапии при синдроме диабетической стопы; для хронических ран, за исключением спасения лоскутов, доказательная база ограничивается одним небольшим исследованием и описаниями клинических случаев, поэтому данное применение носит экспериментальный характер.
6. ОТСУТСТВУЮТ индексируемые в PubMed клинические доказательства эффективности гирудотерапии в отношении заживления посттравматических ран или ремоделирования рубцов; ранее цитировавшиеся серии случаев и показатели размягчения рубцов были необоснованными и удалены.
7. Предполагаемый механизм действия заключается в локальном купировании венозного застоя в сочетании с антикоагулянтными и противовоспалительными факторами слюны пиявки; данные Bapat по pO₂ подтверждают преимущественное удаление венозной крови, однако влияние на исходы лечения хронических ран остается недоказанным.
8. Риск инфекции Aeromonas hydrophila требует проведения антибиотикопрофилактики (например, ципрофлоксацином в комбинации с триметоприм-сульфаметоксазолом) при каждом применении пиявок; примерно в половине описанных случаев спасения лоскутов также потребовалась гемотрансфузия.
Программа исследований
Регуляторная оговорка
Связанные исследования
Ведение хронических незаживающих ран с помощью гирудотерапии
Хронической принято считать рану, не заживающую в ожидаемые сроки и в пределах трёх месяцев: такие раны надолго задерживаются в фазе воспаления и могут не заживать годами, а постоянная боль — главная проблема пациентов с хроническими язвами. Многие раны заживают самостоятельно, но при тяжести повреждения или плохом состоянии здоровья пациента заживление затягивается. Авторы подчёркивают, что любая рана, не зажившая за несколько недель, требует осмотра специалистом из-за риска инфицирования или сопутствующего заболевания.
Iqbal A et al. · World journal of plastic surgery
Эффективное ведение венозной язвы с помощью лечения пиявками: клинический случай
42-летний мужчина с венозной язвой правой голени прошёл пять сеансов гирудотерапии (по 3 пиявки Hirudo medicinalis) с интервалом 10 сут за 50 дней. До лечения рана 8 см × 5 см × 4 мм при 0% эпителизации и боли 8/10 по ВАШ; на 50-е сут размер уменьшился до 2 см × 1 см × 0,5 мм, эпителизация и грануляция достигли 80%, боль снизилась до 1/10. Авторы заключают, что гирудотерапия может быть неинвазивным методом лечения венозных язв, однако для подтверждения эффективности требуются дальнейшие исследования.
Wani KR, Shah HA, Ashraf A, Nazir A, Mehraj M, Ansari AN, Nayab M · Advances in mind-body medicine
Заживление язвы диабетической стопы при интегративном лечении — клинический случай
У 50-летнего мужчины с хронической язвой подошвенной поверхности правого переднего отдела стопы, существующей два месяца, применили комплекс аюрведических мер ухода за раной (Vrana upkrama): постановку пиявок (Jalauka avcharana), орошение отварами (Parisheka) и средства для заживления ран (Vrana ropana), а также паллиативную терапию (Shamana) в течение трёх месяцев. Состояние оценивали с помощью инструмента DMIST. Авторы сообщают, что за три месяца интегративный подход позволил сократить сроки заживления язвы, снизить частоту ампутаций и улучшить качество жизни пациентов с диабетической язвой стопы.
Katkar R, Aadithyaraj KT, Rana U · Journal of Ayurveda and integrative medicine
Возрождение древней мудрости: изучение эффективности джалаукавачаран в лечении боли и заживлении ран — серия случаев
Описаны четыре пациента с инфицированными, в том числе длительно незаживающими, ранами, получавших джалаукавачаран — аюрведическую процедуру кровопускания с помощью пиявок. У всех четырёх пациентов отмечены постепенное улучшение заживления ран и уменьшение боли. По мнению авторов, джалаукавачаран в сочетании с пероральными антибиотиками и растительными препаратами заметно эффективен в программах ведения ран и положительно влияет на процесс заживления в целом. Серию случаев представляют как пример доказательного применения лечения пиявками.
Gautam A et al. · Alternative therapies in health and medicine
Development of a VEGF-activated scaffold with enhanced angiogenic and neurogenic properties for chronic wound healing applications
Peer-reviewed clinical and outcomes research relevant to medicinal leech therapy and its biology. Indexed in PubMed and verified against the NCBI record.
Palomeque Chávez et al. · Biomaterials science
From Maggots to Recovery: Exploring an Integrative Medicine Approach to Chronic Non-Healing Ulcer with Leech Therapy and Panchvalkal Ointment: A Case Study
Peer-reviewed clinical and outcomes research relevant to medicinal leech therapy and its biology. Indexed in PubMed and verified against the NCBI record.
Dagar et al. · Alternative therapies in health and medicine
Связанные ресурсы
Посттромботический синдром
Доказательная база при ПТФС — основной причине хронических венозных язв
Хроническая венозная недостаточность
Доказательства при венозных заболеваниях, включая ХВН, варикозные язвы и классификацию CEAP
Заболевания вен
Детальный обзор заболеваний вен — тромбофлебит, реология, микроциркуляция
Хирургия
Микрохирургические применения с допуском FDA — спасение лоскутов (успех 78%)
Протоколы безопасности
Контроль Aeromonas, профилактика инфекций и протоколы антибиотикопрофилактики
Центр клинических доказательств
Обзор всех клинических доказательств с классификацией по регуляторным уровням