Новый взгляд на аллостерическую модуляцию тромбина: исследование методом молекулярной динамики

The regulatory properties of thrombin are derived predominantly from its capacity to produce different functional conformations. Functional studies have revealed that two antagonistic thrombin conformations exist in equilibrium: the fast (procoagulant) and slow (anticoagulant) forms. The mechanisms whereby thrombin activity is regulated by the binding of different effectors remain among the most enigmatic and controversial subjects in the field of protein function. In order to obtain more detailed information on the dynamic events originating from the interaction with the Na(+) effector and ligand binding at the active site and anion binding exosite 1 (ABE1), we carried out molecular dynamics simulations of thrombin in different bound states. The results indicated that Na(+) release results in a more closed conformation of thrombin, which can be compared to the slow form. The conformational changes induced by displacement of the sodium ion from the Na-binding site include: (1) distortion of the 220- and 186-loops that constitute the Na-binding site; (2) folding back of the Trp148 loop towards the body of the protein, (3) a 180 degrees rotation of the Asp189 side-chain, and (4) projection of the Trp60D loop toward the solvent accompanied by the rearrangement of the Trp215 side chain toward the 95-100 loop. Our findings correlate well with the known structural and recognition properties of the slow and fast forms of thrombin, and are in accordance with the hypothesis that there is communication between the diverse functional domains of thrombin. The theoretical models generated from our MD simulations complement and advance the structural information currently available, leading to a more detailed understanding of thrombin structure and function.

Аннотация взята из PubMed (NCBI) для цитируемой записи и приводится на языке оригинала. Авторитетной является версия в исходной публикации.

Аннотация оставлена без перевода, чтобы сохранить собственные формулировки авторов.

Тромбин существует в «быстрой» (прокоагулянтной) и «медленной» (антикоагулянтной) конформациях. Методом молекулярной динамики исследовали тромбин в разных связанных состояниях (с Na⁺, лигандом активного сайта и анион-связывающим экзосайтом 1). Потеря Na⁺ приводит к более закрытой конформации, сопоставимой с «медленной» формой: искажаются 220- и 186-петли Na⁺-сайта, петля Trp148 разворачивается к телу белка, боковая цепь Asp189 поворачивается на 180°, а петля Trp60D выдвигается к растворителю с перестройкой Trp215. Модели согласуются со свойствами обеих форм тромбина и с гипотезой о коммуникации между его функциональными доменами.

Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой

Другие рецензируемые исследования в разделе «Разработка лекарственных препаратов».

• Гирудотерапия в медицине и стоматологии — Jha K et al. (2015)
• Лечение пиявками: история — Hyson J (2005)
• Гирудины азиатской медицинской пиявки Hirudinaria manillensis: те же, но другие — Lukas P et al. (2019)
• Транскриптомный анализ слюнной железы медицинской пиявки Hirudo nipponia — Lu Z et al. (2018)
• Молекулярно-динамические и фармакологические исследования вариантов гирудина Hirudinaria manillensis и Hirudo medicinalis, созданных методами белковой инженерии — Sun Y et al. (2022)
• Бесклеточный синтез варианта 1 гирудина кровососущей пиявки Hirudo medicinalis — Wüstenhagen D et al. (2020)
• Получение вариантов гирудина с помощью генно-инженерной микробной фабрики — Zhang J, Lan N (2018)
• Гирудин при гепарин-индуцированной тромбоцитопении — Lubenow N, Greinacher A (2002)
• Гирудин ослабляет диабетическую нефропатию путём ингибирования Gsdmd-опосредованного пироптоза — Han J et al. (2023)
• Гирудин как альтернативный антикоагулянт: исторический обзор — Markwardt F (2002)

Все исследования, проанализированные ASH →