Aptameric hirudins as selective and reversible EXosite-ACTive site (EXACT) inhibitors
Research article published in Nature communications (2024)
Abstract
Potent and selective inhibition of the structurally homologous proteases of coagulation poses challenges for drug development. Hematophagous organisms frequently accomplish this by fashioning peptide inhibitors combining exosite and active site binding motifs. Inspired by this biological strategy, we create several EXACT inhibitors targeting thrombin and factor Xa de novo by linking EXosite-binding aptamers with small molecule ACTive site inhibitors. The aptamer component within the EXACT inhibitor (1) synergizes with and enhances the potency of small-molecule active site inhibitors by many hundred-fold (2) can redirect an active site inhibitor's selectivity towards a different protease, and (3) enable efficient reversal of inhibition by an antidote that disrupts bivalent binding. One EXACT inhibitor, HD22-7A-DAB, demonstrates extraordinary anticoagulation activity, exhibiting great potential as a potent, rapid onset anticoagulant to support cardiovascular surgeries. Using this generalizable molecular engineering strategy, selective, potent, and rapidly reversible EXACT inhibitors can be created against many enzymes through simple oligonucleotide conjugation for numerous research and therapeutic applications.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Zusammenfassung
Aptameric hirudins as selective and reversible EXosite-ACTive site (EXACT) inhibitors.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese Studie entwickelt sogenannte ‚EXACT-Inhibitoren', indem sie an Exosites bindende Aptamere mit niedermolekularen Inhibitoren der katalytischen Bindungsstelle verknüpft, um Thrombin und Faktor Xa zu adressieren. Die Aptamer-Komponente wirkt synergistisch mit den Inhibitoren der katalytischen Bindungsstelle (wodurch die Potenz um ein Vielfaches – mehrere hundertfach – gesteigert wird), kann die Selektivität auf eine andere Protease umlenken und ermöglicht eine Aufhebung der Wirkung durch ein Antidot. Ein Inhibitor, HD22-7A-DAB, zeigt eine potente antikoagulatorische Aktivität mit Potenzial für kardiovaskuläre chirurgische Eingriffe. Das Design ist von hämatophagen Organismen inspiriert, die in ihren Peptidinhibitoren Exosite- und aktive-Bindungsstellen-Bindung kombinieren. Die Relevanz für die ASH ist begrenzt: Das Abstract erwähnt weder Blutegel noch Hirudin oder aus Blutegeln stammende Moleküle spezifisch, und die Studie verwendet synthetisch entwickelte Konstrukte anstelle natürlicher Blutegelprodukte. Einschränkung: Das Abstract gibt den experimentellen Kontext nicht näher an, und es wird keine direkte Verbindung zur Hirudotherapie hergestellt.
Zitation
Aptameric hirudins as selective and reversible EXosite-ACTive site (EXACT) inhibitors
Yu HC et al. · Nature communications, 2024
Verwandter klinischer Kontext
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Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: May 27, 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026