N-terminale proteolytische Prozessierung durch Cathepsin G wandelt RANTES/CCL5 und verwandte Analoga in eine verkürzte 4-68-Variante um

N-terminal proteolytic processing modulates the biological activity and receptor specificity of RANTES/CCL5. Previously, we showed that an unidentified protease associated with monocytes and neutrophils digests RANTES into a variant lacking three N-terminal residues (4-68 RANTES). This variant binds CCR5 but exhibits lower chemotactic and antiviral activities than unprocessed RANTES. In this study, we characterize cathepsin G as the enzyme responsible for this processing. Cell-mediated production of the 4-68 variant was abrogated by Eglin C, a leukocyte elastase and cathepsin G inhibitor, but not by the elastase inhibitor elastatinal. Further, anti-cathepsin G antibodies abrogated RANTES digestion in neutrophil cultures. In accordance, reagent cathepsin G specifically digested recombinant RANTES into the 4-68 variant. AOP-RANTES and Met-RANTES were also converted into the 4-68 variant upon exposure to cathepsin G or neutrophils, while PSC-RANTES was resistant to such cleavage. Similarly, macaque cervicovaginal lavage samples digested Met-RANTES and AOP-RANTES, but not PSC-RANTES, into the 4-68 variant and this processing was also inhibited by anti-cathepsin G antibodies. These findings suggest that cathepsin G mediates a novel pathway for regulating RANTES activity and may be relevant to the role of RANTES and its analogs in preventing HIV infection.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Charakterisiert wird Cathepsin G als das Enzym, das RANTES/CCL5 durch Abspaltung von drei N-terminalen Aminosäuren in die 4-68-Variante überführt. Eglin C, ein Inhibitor der Leukozyten-Elastase und von Cathepsin G, blockierte diese zellvermittelte Spaltung, Elastatinal nicht; Anti-Cathepsin-G-Antikörper hoben sie in Neutrophilenkulturen auf. AOP-RANTES und Met-RANTES wurden ebenfalls umgesetzt, PSC-RANTES nicht; zervikovaginale Spülproben von Makaken verhielten sich gleich. Die Autoren sehen darin einen neuen Regulationsweg, der für die Prävention von HIV-Infektionen durch RANTES und seine Analoga bedeutsam sein könnte.

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