Identifizierung strukturell-kinetischer und strukturell-thermodynamischer Beziehungen für Thrombininhibitoren

To improve our understanding of drug-target interactions, we explored the effect of introducing substituted amine residues with increased chain length in the P3 residue of the thrombin inhibitor melagatran. Inhibition, kinetic, and thermodynamic data obtained via stopped-flow spectroscopy (SF), isothermal microcalorimetry (ITC), and surface plasmon resonance (SPR) biosensor analysis were interpreted with the help of X-ray crystal structures of the enzyme-inhibitor complexes. The association rate became faster when the lipophilicity of the inhibitors was increased. This was coupled to an increased enthalpic component and a corresponding decreased entropic component. The dissociation rates were reduced with an increase in chain length, with only a smaller increase and a decrease in the enthalpic and entropic components, respectively. Overall, the affinity increased with an increase in chain length, with similar changes in the enthalpic and entropic components. ITC analysis confirmed the equilibrium data from SPR analysis, showing that the interaction of melagatran was the most enthalpy-driven interaction. Structural analysis of the thrombin-inhibitor complex showed that the orientation of the P1 and P2 parts of the molecules was very similar, but that there were significant differences in the interaction between the terminal part of the P3 side chain and the binding pocket. A combination of charge repulsion, H-bonds, and hydrophobic interactions could be used to explain the observed kinetic and thermodynamic profiles for the ligands. In conclusion, changes in the structure of a lead compound can have significant effects on its interaction with the target that translate directly into kinetic and thermodynamic effects. In contrast to what may be intuitively expected, hydrogen bond formation and breakage are not necessarily reflected in enthalpy gains and losses, respectively.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Untersucht wurde der Einfluss substituierter Aminreste mit zunehmender Kettenlänge in der P3-Position des Thrombininhibitors Melagatran. Inhibitions-, kinetische und thermodynamische Daten aus Stopped-Flow-Spektroskopie, isothermer Mikrokalorimetrie und SPR-Biosensor-Analyse wurden anhand von Röntgenkristallstrukturen der Enzym-Inhibitor-Komplexe interpretiert. Mit steigender Lipophilie nahm die Assoziationsrate zu, gekoppelt mit erhöhtem Enthalpie- und verringertem Entropieanteil; die Dissoziationsraten sanken mit zunehmender Kettenlänge, die Affinität stieg insgesamt an. Strukturell zeigten sich Unterschiede in der Wechselwirkung der P3-Seitenkette mit der Bindetasche; Ladungsabstoßung, H-Brücken und hydrophobe Wechselwirkungen könnten die Profile erklären.

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