Der TGF-R1-Inhibitor Galunisertib formt das PDAC-TME um, indem er die Polarisation dezidualartiger natürlicher Killerzellen begrenzt

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the third leading cause of cancer-related mortality worldwide. Natural Killer (NKs) cells are pivotal for tumor surveillance but are dysfunctional in PDAC. We evaluated whether pharmacological blockade of TGF-β1/TGF-βR1 axis in PDAC cells and cancer-associated fibroblasts (CAFs) could modulate NK polarization via soluble factors. The phenotype/functions of NKs from PDAC patients versus healthy controls (HC) were compared, and the polarization state of NKs exposed to the conditioned media of PDAC cells and fibroblasts was evaluated by flow cytometry. The ability of galunisertib (GAL) to reverse NK dysfunction in immunocompetent mice orthotopically implanted with FC1199 PDAC cells was evaluated. PDAC patients showed higher TGF-β1/ TGF-βR1 levels than HC, with worse outcomes in TGF-β1high/TGF-βR1high patients. Circulating CD9+ NKs were expanded in PDAC patients compared with HC and exhibited a pro-angiogenic secretome and higher pro-angiogenic activities in vitro and in vivo (leech Hirudo verbana), compared to the CD9- NK cells. PDAC cells and CAF induced a CD9+-decidual-like phenotype, also impairing NK degranulation. GAL treatment restrains PDAC cell/CAF-induced NK anergy, restoring their cytotoxicity. Also, TGFβ-R1 knockdown in PDAC cells exhibited the capability to limit the generation of decidual-like NKs, while restoring their antitumor ability, via soluble factors. Secretome profiling of BxPC3 and MIAPaCA2 PDAC cell lines and CAFs showed that GAL downregulated the release of several growth, angiogenic, and immunoregulatory factors, including FGF2, HGF, IL11, PLGF, EGFR, and VEGF. In vivo in orthotopic tumors formed by FC1199 cells GAL decreased CD9+-NK frequency, promoted M1-macrophage polarization, and activated NK and CD8+T-cells, together with a significant reduction of tumor weight, fibrosis and inhibition of angiogenesis. Our study identifies CD9+NKs as a novel cell subset expanded in PDAC and underscores the role of TGF-β1/TGF-βR1 signalling in promoting a pro-tumoral NKs GAL-treatment emerges as immunomodulator able in re-educating pro-tumor NKs cells in PDAC.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

PDAC-Patienten zeigten höhere TGF-β1/TGF-βR1-Spiegel als Gesunde sowie expandierte zirkulierende CD9+-NK-Zellen mit proangiogenem Sekretom und – gegenüber CD9−-NK-Zellen – höherer proangiogener Aktivität in vitro und in vivo (Hirudo verbana). PDAC-Zellen und CAFs induzierten einen dezidual-ähnlichen CD9+-Phänotyp; Galunisertib dämpfte die von PDAC-Zellen/CAFs induzierte NK-Anergie, stellte die Zytotoxizität wieder her und verringerte die Freisetzung von FGF2, HGF, IL11, PLGF, EGFR und VEGF. In vivo mit FC1199-Tumoren senkte es die CD9+-NK-Frequenz, förderte die M1-Makrophagen-Polarisierung, aktivierte NK- und CD8+-T-Zellen und reduzierte Tumorgewicht, Fibrose und Angiogenese.

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