Nutzung der antithrombotischen Wirkung des (Pro)Thrombin-Inhibitors Bothrojaracin

Bothrojaracin is a 27 kDa C-type lectin-like protein from Bothrops jararaca snake venom. It behaves as a potent thrombin inhibitor upon high-affinity binding to thrombin exosites. Bothrojaracin also forms a stable complex with prothrombin that can be detected in human plasma. Formation of the zymogen-inhibitor complex severely decreases prothrombin activation and contributes to the anticoagulant activity of bothrojaracin. In the present study, we employed two rodent models to evaluate the antithrombotic effect of bothrojaracin in vivo: stasis-induced thrombosis and thrombin-induced pulmonary thromboembolism. It was observed that bothrojaracin interacts with rat prothrombin in plasma. Ex-vivo assays showed stable complex formation even after 24 h of a single bothrojaracin dose. As a result, bothrojaracin showed significant antithrombotic activity in a rat venous thrombosis model elicited by thromboplastin combined with stasis. The antithrombotic activity of bothrojaracin (1 mg/kg) persisted for up to 24 h and it was associated with moderate bleeding as assessed by a tail transection method. Formation of bothrojaracin-prothrombin complex has been also observed following intravenous administration of the inhibitor into mice. As a result, bothrojaracin effectively protected mice from thrombin-induced fatal thromboembolism. We conclude that bothrojaracin is a potent antithrombotic agent in vivo and may serve as a prototype for the development of new zymogen-directed drugs that could result in prolonged half-life and possible decreased hemorrhagic risk.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Bothrojaracin, ein C-Typ-Lektin-ähnliches Protein (27 kDa) aus Bothrops-jararaca-Gift, bindet Thrombin-Exositen und bildet mit Prothrombin einen stabilen Komplex, der ex vivo noch 24 h nach einer Einzeldosis bestand. Im Rattenmodell der Venenthrombose hielt die antithrombotische Wirkung von 1 mg/kg bis zu 24 h an und ging mit mäßiger Blutung einher; Mäuse wurden vor tödlicher thrombininduzierter Thromboembolie geschützt. Laut den Autoren ist Bothrojaracin ein potentes In-vivo-Antithrombotikum und Prototyp zymogengerichteter Wirkstoffe, die zu längerer Halbwertszeit und möglicherweise geringerem Blutungsrisiko führen könnten.

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