Engineering the Cyclization Loop of MCoTI-II Generates Targeted Cyclotides that Potently Inhibit Factor XIIa
Research article published in Journal of medicinal chemistry (2022)
Abstract
Factor XIIa (FXIIa) is a promising target for developing new drugs that prevent thrombosis without causing bleeding complications. A native cyclotide (MCoTI-II) is gaining interest for engineering FXIIa-targeted anticoagulants as this peptide inhibits FXIIa but not other coagulation proteases. Here, we engineered the native biosynthetic cyclization loop of MCoTI-II (loop 6) to generate improved FXIIa inhibitors. Decreasing the loop length led to gains in potency up to 7.7-fold, with the most potent variant having five residues in loop 6 (Ki = 25 nM). We subsequently examined sequence changes within loop 6 and an adjacent loop, with substitutions at P4 and P2' producing a potent FXIIa inhibitor (Ki = 2 nM) that displayed more than 700-fold selectivity, was stable in human serum, and blocked the intrinsic coagulation pathway in human plasma. These findings demonstrate that engineering the biosynthetic cyclization loop can generate improved cyclotide variants, expanding their potential for drug discovery.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Resumen
Peer-reviewed clinical and outcomes research relevant to anticoagulation, leech therapy, and microsurgical flap management. Indexed in PubMed and verified against the NCBI record.
Por qué esto importa para la hirudoterapia
Este estudio de ingeniería de proteínas remodeló el bucle de ciclización biosintética (bucle 6) de la ciclotida derivada de plantas MCoTI-II para desarrollar inhibidores más potentes y altamente selectivos del Factor XIIa de la coagulación, reportando una variante superior con una Ki de 2 nM, una selectividad superior a 700 veces, estabilidad en suero humano y la capacidad de bloquear la vía intrínseca de la coagulación en plasma humano. Para la hirudoterapia y la historia del descubrimiento de fármacos basados en el secretoma de la sanguijuela, representa un paralelo útil: demuestra cómo los andamiajes peptídicos derivados de la naturaleza pueden ajustarse para convertirse en anticoagulantes precisos de un solo objetivo, orientados a prevenir la trombosis sin las hemorragias observadas con agentes de amplio espectro como la heparin; la misma lógica de diseño que ha impulsado el interés en las proteínas salivales de la sanguijuela (hirudin y moléculas relacionadas) como plantillas para antitrombóticos modernos. La advertencia honesta es que se trata de un trabajo preclínico in vitro sobre una ciclotida vegetal modificada, no de una molécula de sanguijuela y no de un ensayo clínico; la potencia y la selectividad son hallazgos bioquímicos en ensayos de suero y plasma, sin que se haya establecido la dosis, la eficacia o la seguridad en humanos.
Citación
Engineering the Cyclization Loop of MCoTI-II Generates Targeted Cyclotides that Potently Inhibit Factor XIIa.
Tian et al. · Journal of medicinal chemistry, 2022
Contexto clínico relacionado
Explore cómo esta investigación se conecta con la práctica clínica
Añadido a la biblioteca ASH: May 28, 2026 · Última actualización del sitio: June 18, 2026