The crystal structure of alpha-thrombin-hirunorm IV complex reveals a novel specificity site recognition mode
Research article published in Protein science : a publication of the Protein Society (1999)
Resumen
The X-ray crystal structure of the human alpha-thrombin-hirunorm IV complex has been determined at 2.5 A resolution, and refined to an R-factor of 0.173. The structure reveals an inhibitor binding mode distinctive of a true hirudin mimetic, which justifies the high inhibitory potency and the selectivity of hirunorm IV. This novel inhibitor, composed of 26 amino acids, interacts through the N-terminal end with the alpha-thrombin active site in a nonsubstrate mode, and binds specifically to the fibrinogen recognition exosite through the C-terminal end. The backbone of the N-terminal tripeptide Chg1"-Arg2"-2Na13" (Chg, cyclohexyl-glycine; 2Na1, beta-(2-naphthyl)-alanine) forms a parallel beta-strand to the thrombin main-chain segment Ser214-Gly216. The Chg1" side chain occupies the S2 site, Arg2" penetrates into the S1 specificity site, while the 2Na13" side chain occupies the aryl binding site. The Arg2" side chain enters the S1 specificity pocket from a position quite apart from the canonical P1 site. This notwithstanding, the Arg2" side chain establishes the typical ion pair with the carboxylate group of Asp189.
Resumen tomado de PubMed (NCBI) para el registro citado, en el idioma original. La versión de referencia es la de la publicación original.
El resumen se deja sin traducir para conservar la redacción original de los autores.
Síntesis
The 2.5 A structure of human alpha-thrombin bound to hirunorm IV, a 26-residue hirudin mimetic, reveals nonsubstrate binding at the active site plus fibrinogen-exosite binding; its Arg2 side chain enters the S1 pocket from an atypical position yet still ion-pairs with Asp189.
Por qué esto importa para la hirudoterapia
Este artículo presenta la estructura cristalina a 2,5 Å del complejo entre alfa-trombina humana y hirunorm IV, refinada hasta un factor R de 0,173. El resumen describe la hirunorm IV como un nuevo inhibidor de 26 aminoácidos cuyo modo de unión es característico de un verdadero mimético de hirudina, que interactúa a través de su extremo N-terminal con el sitio activo de la trombina en un modo no sustrato y se une al exositio de reconocimiento del fibrinógeno mediante su extremo C-terminal. La estructura revela que Arg2" entra en el bolsillo de especificidad S1 desde una posición no canónica, formando aun así el típico par iónico con Asp189. Para la hirudoterapia, la relevancia radica en que la hirunorm IV se describe en el resumen como un verdadero mimético de la hirudina, caracterizada estructuralmente en complejo con la trombina. La salvedad es que el estudio es puramente cristalográfico y el resumen no aporta datos in vivo ni terapéuticos.
Compuestos relacionados del registro de la ASH
Moléculas de la sanguijuela y fármacos derivados de la hirudina relacionados con el tema de este artículo, cada uno con un perfil completo en el registro de compuestos de la ASH:
Citación
Referencia (estilo Vancouver)
Lombardi A, De Simone G, Nastri F, Galdiero S, Della Morte R, Staiano N, et al. The crystal structure of alpha-thrombin-hirunorm IV complex reveals a novel specificity site recognition mode. Protein Sci. 1999;8(1):91-95. doi:10.1110/ps.8.1.91. PMID: 10210187
Los datos bibliográficos (autores, volumen, páginas, DOI) proceden del registro de PubMed.
Contexto clínico relacionado
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Añadido a la biblioteca ASH: 27 de mayo de 2026 · Última actualización del sitio: 18 de junio de 2026