Предупреждение о механизме

Обсуждение биологических механизмов не подразумевает терапевтическую эффективность за пределами контекстов, разрешённых FDA [510(k)].

Система комплемента включает более 50 сывороточных белков, формирующих каскадную протеолитическую сеть, центральную для врождённого иммунитета. Секрет слюнных желёз пиявки содержит специфический ингибитор C1s — сериновой протеазной субъединицы комплекса C1 (C1q + C1r + C1s) — блокирующий классический путь активации комплемента на самом раннем этапе. Baskova et al. (1988) продемонстрировали, что СЖС ингибирует как классический, так и альтернативный пути активации комплемента.

Свойства ингибитора C1s

Молекулярные характеристики

Ингибитор C1s описывается как одноцепочечный белок; его точная молекулярная характеристика, включая окончательную молекулярную массу, не была независимо установлена в доступной опубликованной литературе.

Механизм действия

Ингибитор блокирует активацию C4 компонентом C1s, тем самым предотвращая образование C3-конвертазы (C4b2a) — центрального амплификационного фермента классического пути. Без C3-конвертазы нижестоящий каскад (C3b-опсонизация, C5a-хемотаксис, мембраноатакующий комплекс C5b-9) останавливается.

Обзор системы комплемента

Классический путь — точка ингибирования СЖС

Комплекс C1

C1q + C1r + C1s

Распознавание Аб-Аг

Активация C1s

Расщепляет C4 → C4a + C4b

СЖС БЛОКИРУЕТ ЗДЕСЬ

C3-конвертаза

Комплекс C4b2a

Этап амплификации

Терминальный путь

C5b-9 МАК

Клеточный лизис

Биологическая функция

Самозащита пиявки

Во время кровососания пиявка подвергается воздействию системы комплемента хозяина. Ингибитор C1s защищает ткани пиявки в месте укуса от комплемент-опосредованного повреждения. Это особенно критично в течение 20–45-минутного периода кормления, когда ткань челюстей пиявки находится в прямом контакте с кровью хозяина.

Защита симбионта Aeromonas

Симбиотическая бактерия пиявки Aeromonas veronii является грамотрицательной. Предполагается, что ингибитор C1s секрета пиявки защищает этих симбионтов от комплемент-опосредованного лизиса (Baskova 2004; неопубликованные данные). Кроме того, штаммы Aeromonas серогруппы O:11 несут S-слоевого белка массой 52 кДа, который покрывает поверхность клетки и делает их устойчивыми к комплемент-опосредованному уничтожению (Merino 1996).

Ингибирование двойного пути

Блокада классического и альтернативного путей (Baskova et al., 1988)

Baskova et al. (1988) продемонстрировали, что СЖС пиявки ингибирует как классический путь (C1s-зависимый, антитело-опосредованный), так и альтернативный путь (фактор B/D-зависимый, спонтанная активация). Двойное ингибирование предполагает либо наличие дополнительных ингибиторов комплемента помимо ингибитора C1s, либо воздействие на нижестоящие мишени (например, компоненты C3-конвертазы, общие для обоих путей). Комплексная антикомплементарная активность обеспечивает пиявке возможность питаться на хозяевах независимо от статуса активации их комплемента.

Терапевтический контекст

Наследственный ангионевротический отёк (НАО)

НАО обусловлен дефицитом или дисфункцией человеческого ингибитора C1 (C1-INH), поражая, по оценкам, от 1 из 50 000 до 1 из 100 000 человек. Неконтролируемая активность C1s приводит к избыточной продукции брадикинина и тяжёлому, потенциально фатальному ангионевротическому отёку. Одобренные FDA заместительные терапии ингибитором C1 включают Cinryze (в/в, профилактика) и Berinert (в/в, острые приступы), что подтверждает модуляцию пути C1 как терапевтическую стратегию.

Антикомплементарная активность Пиявита

Пиявит — фармацевтический порошок, изготовленный из высушенных целых медицинских пиявок (Baskova & Isakhanyan 2004, глава 18). В этой главе сообщается, что секрет слюнных желёз пиявки блокирует активацию комплемента, в значительной степени через классический путь и в меньшей степени через альтернативный путь, и что из экстрактов пиявки выделен ингибитор C1s с молекулярной массой 67 кДа. В главе 18 рассматриваются антикомплементарная активность слюнного секрета пиявки и ингибирующий C1s белок, выделенный из экстрактов пиявки, в рамках описания иммуномодулирующих действий Пиявита наряду с его иммуносупрессивными, противовоспалительными и антитромботическими свойствами.

Эволюционное значение

Ингибирование комплемента представляет собой критическую эволюционную адаптацию для облигатных гематофагов. Пиявка применяет многоуровневую стратегию: специализированный ингибитор C1s в СЖС для немедленного подавления комплемента хозяина в сочетании с S-слоевым белком Aeromonas для защиты на уровне симбионта. Эта двуорганизменная защитная система обеспечивает успешное кровососание и последующее переваривание — коэволюционное партнёрство между многоклеточным хозяином и бактериальным симбионтом, совершенствовавшееся на протяжении миллионов лет гематофагной специализации.

Ингибиторы комплемента